HLAVNÍ TÉMA – NEUROPATOLOGIE Praktická diagnostika nádorov CNS podľa WHO klasifikácie 2021: všeobecné zmeny a diagnostika difúznych gliómov Diagnostika nádorů CNS dětí – nový pohled Novinky v diagnostické patologii nádorů hypofýzy – klinickopatologická perspektiva Extra‑axiální tumory centrální nervové soustavy z pohledu patologa Současné standardy molekulárně‑patologického testování nádorů centrálního nervového systému Analýza genů asociovaných s neurodegenerativními onemocněními: praktické zkušenosti neurodegenerativního centra ve FTN PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Friedreichova ataxie – co jsme se naučili za 160 let Z POMEZÍ NEUROLOGIE Vestibulární schwannom Současná praxe a budoucí využití virtuální reality v neurovědě a neurologii FARMAKOTERAPIE Fenfluramin www.solen.cz | www.neurologiepropraxi.cz | ISSN 1213-1814 | Ročník 25 | 2024 Neurologie pro praxi 2024
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2024;25(4):251 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 251 SLOVO ÚVODEM Vážené kolegyně a vážení kolegové, válka je válka. Současné válečné změny ve vý‑ chodní a střední Evropě jsou evidentní, vi‑ díme je. Vyšetřili jsme 43 Ukrajinek, které uprchly z války na Ukrajině do Česka. Věk byl 18–60 let. Působily dobře, dámy byly upra‑ vené, u většiny z nich jsme neviděli na první pohled stres. Samozřejmě, muži se vyšetření neúčastnili, nemají možnost odejít z Ukrajiny. Vyšetřili jsme pouze dámy s normální kognicí. Vyšetřovali je dvě psycholožky, které také odešly z Ukrajiny – Sofia Berezka a Tetjana Evmenova. Když dámy vyšetřily, všechny byly ve stresu. Ukrajinky proti českým kontrolám měly stres signifikantní (p < 0,001), také depresi (p = 0,019) a anxietu (p = 0,001). Nelišily se od kontrolní skupiny s pamětí a inteligencí (Preiss, 2024). MRI ukázaly signifikantní změny v mozku, hlavně v posteriorní a centrální části thalamu a v konektivitě také orbitální části mozku a inzulu. Šlo tedy o limbický systém. Nevíme, zda jde o přechodné nebo trvalé následky. Když jsme vyšetřovali holocaust, přeživší po 70–75 letech po válce měli signifikantní změny v mozku. Ve druhé a třetí generaci v MRI nebyly změ‑ ny v kortexu, ale byly změny v konektivitě mezi hlubokými částmi (např. hypothalamus) a kortexem. Když jsme sledovali holandské vojáky, kteří se účastnili vietnamské války, změny mozku v MRI byly evidentní po ná‑ vratu do Holandska, ale za 1,5 roku už nebyly přítomné. Takže nevíme, zda Ukrajinci budou mít dlouhodobé změny v mozku, nebo ne. Obávám se však, že spíše ano, protože sice odešli z Ukrajiny, ale jejich muži, bratři nebo otcové tam zůstali, někteří jsou v ukrajinské ar‑ mádě. Ženy jsou tedy ve stresu. Na vaše příspěvky se i s redakční radou těší Prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN předseda redakční rady LITERATURA 1. Preiss M, Fňašková M, Berezka S, et al. War and women: An analysis of Ukrainian refugee women staying in the Czech Republic. Cambridge Prisms: Global Mental Health, 2024;11(e47):1–9. 2. Rektor I, Fňašková M, Berezka S, et al. Acute war stress in Ukrainian refugees. Neurobiological and psychological im‑ pact. Submitted. … nenechte si ujít aktuální informace o možnostech medicínského vzdělávání FACEBOOK https://www.facebook.com/ SolenMedicalEducation/ @SolenMedicalEducation LINKEDIN https://www.linkedin.com/ company/solen-medical-education/ #solenmedicaleducation X https://twitter.com/ MedicalSolen @MedicalSolen ODEMČENÉ AKTUÁLNÍ ČLÁNKY PŘEHLED O VZDĚLÁVACÍCH AKCÍCH UPOZORNĚNÍ NA ZVÝHODNĚNÉ CENY SOUTĚŽE O VSTUPENKY NA KONGRESY INFORMACE O ON LINE KURZECH NOVINKY V E SHOPU … a mnoho dalšího
www.neurologiepropraxi.cz 252 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI SLOVO ÚVODEM 251 prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN Slovo úvodem HLAVNÍ TÉMA – NEUROPATOLOGIE 255 prof. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D. Úvod k hlavnímu tématu Neuropatologie 256 doc. MUDr. Marián Švajdler, Ph.D., MUDr. Peter Švajdler, MUDr. Richard Koleják, doc. MUDr. Vladimír Přibáň, Ph.D., doc. MUDr. Jan Mraček, Ph.D. Praktická diagnostika nádorov CNS podľa WHO klasifikácie 2021: všeobecné zmeny a diagnostika difúznych gliómov 263 MUDr. Miroslav Koblížek, prof. MUDr. Josef Zámečník, Ph.D. Diagnostika nádorů CNS dětí – nový pohled 267 MUDr. Jiří Soukup, Ph.D., MUDr. Mikuláš Kosák, prof. MUDr. David Netuka, Ph.D., doc. MUDr. Filip Gabalec, Ph.D. Novinky v diagnostické patologii nádorů hypofýzy – klinickopatologická perspektiva 274 MUDr. Jiří Soukup, Ph.D., MUDr. Aleš Kohout, Ph.D., MUDr. Michaela May, Ph.D., prof. MUDr. David Netuka, Ph.D. Extra‑axiální tumory centrální nervové soustavy z pohledu patologa 282 doc. RNDr. Markéta Kalinová, Ph.D., Mgr. Tereza Valterová, prof. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D. Současné standardy molekulárně‑patologického testování nádorů centrálního nervového systému 289 RNDr. Eva Parobková, Ph.D., MUDr. Petr Šuhaj, Ing. Hana Šulcová, prof. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D. Analýza genů asociovaných s neurodegenerativními onemocněními: praktické zkušenosti neurodegenerativního centra ve FTN NEUROLOGIE PRO PRAXI ROČNÍK 25, 2024, ČÍSLO 4 TIRÁŽ Předseda redakční rady: prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FANA, FEAN Místopředseda redakční rady: prof. MUDr. Pavol Traubner, PhD. Redakční rada: prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., FRCP, doc. MUDr. Vladimír Donáth, PhD., prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc., FEAN, prof. MUDr. Egon Kurča, PhD., MUDr. Radim Mazanec, Ph.D., MUDr. Pavel Ressner, Ph.D., prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D., doc. MUDr. Matej Škorvánek, PhD. Širší redakční rada: doc. MUDr. Marek Baláž, Ph.D., prof. MUDr. Michal Bar, Ph.D., doc. MUDr. Hana Brožová, Ph.D., MUDr. Miloslav Dvorák, PhD., doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN, prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, CSc., prof. MUDr. Jana Haberlová, Ph.D., doc. MUDr. Dana Horáková, Ph.D., prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D., prof. MUDr. Robert Jech, Ph.D., prof. MUDr. Peter Kukumberg, PhD., prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D., MUDr. Ján Necpál, MUDr. Svatopluk Ostrý, Ph.D., doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D., prof. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D., prof. MUDr. Jan Roth, CSc., doc. MUDr. Štefan Sivák, PhD., prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD., doc. MUDr. Pavel Šiarnik, Ph.D., prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc., prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD., doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., prof. MUDr. Peter Valkovič, PhD., prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D., MUDr. Branislav Veselý, Ph.D., MUDr. David Zeman, Ph.D. Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099, www.solen.cz Šéfredaktorka: Mgr. Zdeňka Bartáková, bartakova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Mgr. Tereza Krejčí Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková, mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6, tel.: 233 340 201 Citační zkratka: Neurol. praxi. Registrace MK ČR pod číslem 10340 ISSN 1213-1814 (print) ISSN 1803-5280 (online) Časopis je excerpován do: EBSCO, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpo‑ vědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Předplatné šesti čísel časopisu včetně supplement na rok 2024. ČR: tištěná 1 980 Kč, elektronická 1 188 Kč. Objednávky na www.solen.cz ➜ predplatne@solen.cz nebo 585 204 335. SR: tištěná 36€, elektronická 24€. Objednávky na www.solen.sk ➜ predplatne@solen.sk nebo (00421) 252 632 409 .
CZ-VYV-003-04/2023-R03, datum přípravy: 11/2023 První a jediný schválený IgG Fc fragment pro léčbu generalizované mysthenia gravis u dospělých pacientů, kteří mají pozitivní nález na protilátky proti acetylcholinovým receptorům2,3 VYVGART • léčí příčinu • viditelně mění životy pacientů1,2 Zkratky: Fc = fragment krystalizovatelné oblasti; IgG = imunoglobulin G. Reference: 1. Howard JF et al. Lancet Neurol 2021;20(7):526-536. 2. Vyvgart EMA SmPC https://www.ema.europa.eu/. 3. Wolfe GI et al. J Neurol Sci 2021;430:118074. Určeno pouze pro zdravotnické pracovníky. Zkrácená informace o přípravku Vyvgart 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok▼, Vyvgart 1 000 mg injekční roztok▼ Název přípravku: Vyvgart 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok • Složení: Jedna injekční lahvička o objemu 20 ml obsahuje 400 mg efgartigimodu alfa (20 mg/ml). • Léková forma: koncentrát pro infuzní roztok • Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 10 mg/kg v podobě 1hodinové intravenózní infuze podávané v cyklech jednou týdně po dobu 4 týdnů. U pacientů s tělesnou hmotností 120 kg nebo vyšší je doporučená dávka 1 200 mg (3 injekční lahvičky) na infuzi. Frekvence léčebných cyklů se může u jednotlivých pacientů lišit. • Nežádoucí účinky:* Velmi časté (≥1/10): infekce horních cest dýchacích. Časté (≥1/100 až <1/10): infekce močových cest, bronchitida, myalgie, bolest hlavy spojená s výkonem. Není známo (z dostupných údajů nelze určit): anafylaktická reakce. • Obsah balení: Koncentrát v jednodávkových 20 ml skleněných injekčních lahvičkách s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhovacím víčkem. Název přípravku: Vyvgart 1 000 mg injekční roztok • Složení: Jedna injekční lahvička obsahuje 1 000 mg efgartigimodu alfa v 5,6 ml (180 mg/ml). • Léková forma: injekční roztok • Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka je 1 000 mg podávaná subkutánní injekcí v cyklech jednou týdně po dobu 4 týdnů. • Nežádoucí účinky:* Velmi časté (≥1/10): infekce horních cest dýchacích, reakce v místě injekce. Časté (≥1/100 až <1/10): infekce močových cest, bronchitida, myalgie. Není známo (z dostupných údajů nelze určit): anafylaktická reakce. • Obsah balení: 5,6 ml roztoku v 6 ml skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhovacím víčkem. Informace o všech přípravcích Vyvgart: • Účinná látka: efgartigimod alfa • Terapeutická indikace: Přídatná léčba ke standardní léčbě dospělých pacientů s generalizovanou myasthenia gravis (gMG), kteří mají pozitivní nález protilátek proti acetylcholinovým receptorům (AChR). • Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocnou látku. • Upozornění pro použití:* Pacienti třídy V podle Americké nadace pro myastenia gravis (MGFA) – Léčba efgartigimodem alfa u pacientů třídy V podle MGFA (tj. myastenická krize), s výjimkou podmínek rutinní pooperační péče, nebyla studována. Infekce – Vzhledem k tomu, že efgartigimod alfa způsobuje přechodné snížení hladin IgG, může se zvýšit riziko infekcí. Pacienti mají být během léčby sledováni s ohledem na klinické známky a příznaky infekcí. Pokud se objeví závažné infekce, je třeba zvážit odložení léčby efgartigimodem alfa, dokud infekce neodezní. Reakce na infuzi a hypersenzitivní reakce* – Může dojít k reakcím na infuzi, jako je vyrážka nebo svědění. Pokud se objeví reakce, infuze má být na základě závažnosti reakce podávána pomaleji, přerušena nebo zastavena. Byly hlášeny případy anafylaktické reakce. V případě podezření na anafylaktickou reakci má být podávání přípravku Vyvgart okamžitě zastaveno a má být zahájena vhodná léčba. Reakce na injekci a hypersenzitivní reakce*– Byly hlášeny reakce na injekci, jako je vyrážka nebo svědění. Pacienti mají být po dobu 30 minut po podání sledováni, zda se u nich neobjeví klinické známky a příznaky reakce na injekci. V případě podezření na anafylaktickou reakci má být podávání přípravku Vyvgart okamžitě zastaveno a má být zahájena vhodná léčba. Imunizace* – U pacientů, kteří jsou léčeni efgartigimodem alfa, se imunizace živými nebo živými oslabenými vakcínami nedoporučuje. Pokud je imunizace živými nebo živými oslabenými vakcínami nutná, mají být podávány nejméně 4 týdny před léčbou a nejméně 2 týdny po poslední dávce efgartigimodu alfa. Jiné vakcíny mohou být během léčby podávány kdykoli podle potřeby. Imunogenita* – U pacientů s gMG se mohou vyskytnout protilátky, které se vážou na efgartigimod alfa. Protilátky proti efgartigimodu alfa byly zjištěny u 35 % pacientů léčených efgartigimodem alfa subkutánně ve srovnání s 20 % pacienty léčenými intravenózní lékovou formou. Léčba imunosupresivy a anticholinesterázou – Pokud dojde ke zredukování nebo ukončení léčby nesteroidními imunosupresivy, kortikosteroidy a anticholinesterázou, je třeba pacienty pečlivě sledovat s ohledem na známky exacerbace onemocnění. • Lékové a jiné interakce: Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Efgartigimod alfa může snižovat koncentrace látek, které se vážou k lidskému neonatálnímu Fc receptoru (FcRn), tj. imunoglobulinových přípravků, monoklonálních protilátek nebo derivátů protilátek obsahujících lidskou Fc doménu podtřídy IgG. Výměna plazmy, imunoadsorpce a plazmaferéza mohou snižovat hladinu efgartigimodu alfa v krevním oběhu. • Fertilita, těhotenství a kojení: Je známo, že protilátky včetně terapeutických monoklonálních protilátek jsou aktivně transportovány přes placentu (po 30 týdnech těhotenství) v důsledku vazby na neonatální Fc receptor. Efgartigimod alfa může přecházet z matky na vyvíjející se plod. Předpokládá se, že efgartigimod alfa snižuje hladiny mateřských protilátek a potlačuje přenos mateřských protilátek na plod, proto se očekává snížení pasivní ochrany novorozence. O léčbě těhotných a kojících žen efgartigimodem alfa by se mělo uvažovat pouze tehdy, pokud klinický přínos převáží nad riziky. • Inkompatibility: Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v SmPC. • Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. • Držitel rozhodnutí o registraci: argenx BV, Industriepark-Zwijnaarde 7, 9052 Gent, Belgie • Registrační číslo: EU/1/22/1674/001, EU/1/22/1674/002 • Datum první registrace: 10. srpna 2022 • Datum revize textu: 11/2023. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace o přípravku naleznete v platném Souhrnu údajů o přípravku, který naleznete na https://www.ema.europa.eu/. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. *Prosím, všimněte si změny v informacích o přípravku. ▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
www.neurologiepropraxi.cz 254 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 296 prof. MUDr. Martin Vališ, Ph.D., FEAN, MUDr. Simona Halúsková, MUDr. David Matyáš, MUDr. Pavlína Hemerková Friedreichova ataxie – co jsme se naučili za 160 let Z POMEZÍ NEUROLOGIE 303 MUDr. Lenka Peterková, MUDr. Zdeněk Fik, Ph.D., prof. MUDr. Eduard Zvěřina, DrSc., FCMA, MUDr. Aleš Vlasak, Ph.D., MUDr. Jan Lazák, MUDr. Vladimír Koucký, MUDr. Michaela Tesarová, MUDr. Rudolf Cerny, CSc., MUDr. Zuzana Balatkova, Ph.D., prof. MUDr. Jan Betka, DrSc., FCMA Vestibulární schwannom 310 Petr Roudenský, Msc., Bc. Jan Horský Současná praxe a budoucí využití virtuální reality v neurovědě a neurologii FARMAKOTERAPIE 315 MUDr. Ondřej Horák Fenfluramin SDĚLENÍ Z PRAXE 322 MUDr. Pavel Potužník, Ph.D., MUDr. Ing. Radek Tupý, Ph.D., MUDr. Eliška Kopáčová, MUDr. Marek Peterka Akutní diseminovaná encefalomyelitida nebo roztroušená skleróza? INFORMACE 328 Bc. Tadeáš Řáha Uniká až drtivá většina pacientů. Včasný záchyt Scheuermannovy choroby a skoliózy podpoří kampaň www.neurologiepropraxi.cz Neurologie pro praxi
RADOSTNÉ SPORTOVÁNÍ Jen ~10 minut 2krát ročně.1 Uvidíme se za 6 měsíců! ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz OCREVUS® SC právě registrován Přípravek OCREVUS® nadále mění RS díky ~10minutové aplikaci subkutánní injekce jen dvakrát za rok. Počáteční písmena RS mohou pro Vaše pacienty znamenat více než jen roztroušenou sklerózu.1 Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok a Ocrevus 920 mg injekční roztok Účinná látka: okrelizumab. Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou, s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování a způsob podání: Koncentrát 300 mg pro infuzní roztok, výhradně pro intravenózní podání (i.v.): Úvodní dávka 600 mg se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy rychlosti a způsobu dávkování u konkrétních případů naleznete v SPC. Injekční roztok 920 mg okrelizumabu ve 23 ml s rekombinantní lidskou hyaluronidázou (rHuPH20) výhradně pro subkutánní podání (s.c.): Doporučená dávka je 920 mg podávaných každých 6 měsíců subkutánní injekcí v oblasti břicha po dobu přibližně 10 minut. Rozdělení úvodní dávky ani následných dávek do samostatných podání se nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Při podávání se mohou vyskytnout reakce související s infuzí u i.v. podání (IRR) nebo reakce na injekci u s.c. podání (IR). Příznaky mohu nastat v průběhu jakéhokoliv podání, ale nejčastěji během prvního podání a v průběhu 24 hodin od podání. U i.v. podání nejčastěji IRR jako je pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie a anafylaxe. U s.c. podání nejčastěji IR v místě vpichu jako je erytém, bolest, otok a pruritus. Nejčastější systémové IR byly bolest hlavy a nauzea. Hypersenzitivní reakce se mohou u obou lékových forem projevit v průběhu jakéhokoliv podání, ale typicky se neprojevují v průběhu prvního podání. U následných podání se mohou objevit závažnější než dříve pozorované příznaky, nebo nové závažné příznaky. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na okrelizumab nebo kteroukoliv pomocnou látku nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: okrelizumab nesmí být podáván při aktivní infekci a až do jejího odeznění. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) již byla při léčbě anti-CD20 protilátkami hlášena a měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a smrt. Před zahájením léčby okrelizumabem musí být proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV nesmějí být okrelizumabem léčeni. Pozdní neutropenie: U s.c. formy byly hlášeny případy pozdního nástupu neutropenie nejméně 4 týdny po podání, většinou st. 1 a 2, ale v některých případech i st. 3 a 4. Při podezření na infekci je doporučeno sledování hodnot neutrofilů v krvi. Malignity: Známá aktivní malignita je kontraindikací léčby okrelizumabem. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů nesmí být započata, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-lymfocytů nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby okrelizumabem. Doporučuje se očkovat pacienty sezónními usmrcenými chřipkovými vakcínami. Lékové interakce se nepředpokládají, protože okrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí během léčby přípravkem a 12 měsíců po poslední infuzi okrelizumabu používat antikoncepci. Okrelizumab je monoklonální protilátka IgG1 a může procházet skrze placentu. Je třeba se vyvarovat podávání okrelizumabu v těhotenství, pokud možný prospěch pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod. Nežádoucí účinky byly nejčastěji hlášeny jako IRR, IR a infekce. Podmínky uchovávání: Lahvičky uchovávejte v chladničce (2°C–8°C), chraňte před mrazem, chraňte před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu (i.v. podání) a 23 ml injekčního roztoku (s.c. podání) v bezbarvé skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach - Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002, EU/1/17/1231/003. Datum první registrace: 8.1.2018. Datum vytvoření textu Zkrácené informace o přípravku: 20.6.2024, aktuální verze SPC je dostupná na www.sukl.cz a www.roche.cz/cs/produkty-vpois.html. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek pro intravenózní podání je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. Podrobné informace k dispozici na www.ema.europa.eu. případně na adrese: Roche s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, telefon 220 382 111. Reference: 1. SPC OCREVUS® (okrelizumab), datum poslední revize textu 20. 6. 2024. 2× M-CZ-00004157
ROCHE s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, tel.: +420 220 382 111, e-mail: prague.info@roche.com, www.roche.cz M-CZ-00004157 Zkrácená informace o přípravku Ocrevus 300 mg koncentrát pro infuzní roztok a Ocrevus 920 mg injekční roztok Účinná látka: okrelizumab. Indikace: Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícími formami roztroušené sklerózy s aktivním onemocněním definovaným klinicky nebo pomocí zobrazovacích metod. Přípravek Ocrevus je indikován k léčbě dospělých pacientů s časnou primárně progresivní roztroušenou sklerózou, s ohledem na délku trvání onemocnění, stupeň disability a zobrazovacími metodami prokázanou zánětlivou aktivitu. Dávkování a způsob podání: Koncentrát 300 mg pro infuzní roztok, výhradně pro intravenózní podání (i.v.): Úvodní dávka 600 mg se podává jako dvě samostatné intravenózní infuze; první jako 300 mg infuze, následovaná po dvou týdnech druhou 300 mg infuzí. Následné dávky se poté podávají v podobě jednorázové 600 mg intravenózní infuze jednou za 6 měsíců. Doporučení pro úpravy rychlosti a způsobu dávkování u konkrétních případů naleznete v SPC. Injekční roztok 920 mg okrelizumabu ve 23 ml s rekombinantní lidskou hyaluronidázou (rHuPH20) výhradně pro subkutánní podání (s.c.): Doporučená dávka je 920 mg podávaných každých 6 měsíců subkutánní injekcí v oblasti břicha po dobu přibližně 10 minut. Rozdělení úvodní dávky ani následných dávek do samostatných podání se nevyžaduje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, současná aktivní infekce, pacienti v závážném imunokompromitovaném stavu, známé aktivní maligní onemocnění. Upozornění: Při podávání se mohou vyskytnout reakce související s infuzí u i.v. podání (IRR) nebo reakce na injekci u s.c. podání (IR). Příznaky mohu nastat v průběhu jakéhokoliv podání, ale nejčastěji během prvního podání a v průběhu 24 hodin od podání. U i.v. podání nejčastěji IRR jako je pruritus, vyrážka, urtika, erytém, iritace hrdla, bolest orofaryngu, dyspnoe, faryngeální nebo laryngeální edém, zrudnutí, hypotenze, horečka, únava, bolest hlavy, závrať, nauzea, tachykardie a anafylaxe. U s.c. podání nejčastěji IR v místě vpichu jako je erytém, bolest, otok a pruritus. Nejčastější systémové IR byly bolest hlavy a nauzea. Hypersenzitivní reakce se mohou u obou lékových forem projevit v průběhu jakéhokoliv podání, ale typicky se neprojevují v průběhu prvního podání. U následných podání se mohou objevit závažnější než dříve pozorované příznaky, nebo nové závažné příznaky. Pacienti se známou IgE zprostředkovanou hypersenzitivitou na okrelizumab nebo kteroukoliv pomocnou látku nesmějí být tímto přípravkem léčeni. Infekce: okrelizumab nesmí být podáván při aktivní infekci a až do jejího odeznění. Těžce imunokompromitovaní pacienti (např. s lymfopenií, neutropenií, hypogamaglobulinemií) by neměli být tímto přípravkem léčeni. Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) již byla při léčbě anti-CD20 protilátkami hlášena a měla v některých případech za následek fulminantní hepatitidu, jaterní selhání a smrt. Před zahájením léčby okrelizumabem musí být proveden screening HBV podle místní praxe. Pacienti s aktivní HBV nesmějí být okrelizumabem léčeni. Pozdní neutropenie: U s.c. formy byly hlášeny případy pozdního nástupu neutropenie nejméně 4 týdny po podání, většinou st. 1 a 2, ale v některých případech i st. 3 a 4. Při podezření na infekci je doporučeno sledování hodnot neutrofilů v krvi. Malignity: Známá aktivní malignita je kontraindikací léčby okrelizumabem. Léčba závažně imunokompromitovaných pacientů nesmí být započata, dokud se stav nevyřeší. Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami se v průběhu léčby a dokud nedojde k doplnění B-lymfocytů nedoporučuje. Pacienti, kteří potřebují očkování, musí svou imunizaci dokončit nejméně 6 týdnů před zahájením léčby okrelizumabem. Doporučuje se očkovat pacienty sezónními usmrcenými chřipkovými vakcínami. Lékové interakce se nepředpokládají, protože okrelizumab se z oběhu odstraňuje katabolismem. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku musejí během léčby přípravkem a 12 měsíců po poslední infuzi okrelizumabu používat antikoncepci. Okrelizumab je monoklonální protilátka IgG1 a může procházet skrze placentu. Je třeba se vyvarovat podávání okrelizumabu v těhotenství, pokud možný prospěch pro matku převažuje nad možnými riziky pro plod. Nežádoucí účinky byly nejčastěji hlášeny jako IRR, IR a infekce. Podmínky uchovávání: Lahvičky uchovávejte v chladničce (2°C–8°C), chraňte před mrazem, chraňte před světlem. Balení přípravku: 10 ml koncentrátu (i.v. podání) a 23 ml injekčního roztoku (s.c. podání) v bezbarvé skleněné injekční lahvičce. Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration GmbH, Grenzach - Wyhlen, Německo. Registrační číslo: EU/1/17/1231/001, EU/1/17/1231/002, EU/1/17/1231/003. Datum první registrace: 8.1.2018. Datum vytvoření textu Zkrácené informace o přípravku: 20.6.2024, aktuální verze SPC je dostupná na www.sukl.cz a www.roche.cz/cs/produkty-vpois.html. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek pro intravenózní podání je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku Ocrevus. Podrobné informace k dispozici na www.ema.europa.eu. případně na adrese: Roche s.r.o., Futurama Business Park Bld F, Sokolovská 685/136f, 186 00 Praha 8, telefon 220 382 111. Reference: 1. SPC OCREVUS® (okrelizumab), datum poslední revize textu 20. 6. 2024. 2. de Sèze, J., et al. 2023. Frontiers in immunology, 14, p.1004795. 3. Hauser SL, et al. Neurology 2020;95(13):e1854–e1867. 4. Wolinsky JS, et al. Lancet Neurol 2020;19:998–1009. 5. Weber MS, et al. ECTRIMS-ACTRIMS 2023 (Poster P302). Dávkování jen 2krát ročně.1 Uvidíme se za 6 měsíců! Více než 10 let klinických zkušeností nově v ~10 minutách jen dvakrát ročně1 >10 let zkušeností, ověřené účinnosti a bezpečnosti s okrelizumabem, nyní pro vaše pacienty s RS k dispozici také ve formě subkutánních injekcí OCREVUS® SC.1–5 ROZPROUDIT SÍLU 2×
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2024;25(4):251 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 255 HLAVNÍ TÉMA Úvod k hlavnímu tématu Neuropatologie Úvod k hlavnímu tématu Neuropatologie prof. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D. – editor hlavního tématu Ústav patologie a molekulární medicíny 3. LF UK a FTN, Praha Milí čtenáři, přichystali jsme pro vás speciální číslo vašeho oblíbeného časopisu věnované neuropatologii. Jedná se o obor, s nímž se ve své každodenní praxi setkáváte velice proměnně. Ti z vás, kteří pečují o neuroonkologické pacienty, prakticky na denní bázi, v ambulanci praktického neuro‑ loga na Vysočině zpravidla jen zřídka a často to nevěstí žadnou pozitivní zprávu. Proto je důležité o možnostech současné molekulární patologie vědět vše podstatné. Možná budete nakonec pře‑ kvapeni, čím vším vám může být neuropatolog prospěšný, protože už dávno neplatí aforismus význačného vídeňského patologa Hanse Bankla, kterým nazval svou svěží knihu o patologii minu‑ lého tisíciletí „Patolog ví všechno … ale pozdě“. Docent Švajdler s kolektivem připravili struč‑ ný a srozumitelný přehled současných postupů diagnostiky nádorů CNS dospělých založený na komplexní molekulárně‑patologické analýze nádorové tkáně, bez níž už přesná diagnostika a následná individualizovaná léčba těchto lézí nejsou ani možné. Totéž shrnuli i dr. Koblížek a prof. Zámečník z FN Motol pro nádory CNS dětského věku. Z pera (či spíše od klávesnice) primáře Soukupa a jeho kolegů z ÚVN se do‑ zvíte naprosto vše podstatné o nádorech hy‑ pofýzy a tumorózních lézích mozkových obalů. O zásadní důležitosti principů molekulárně ‑patologických metod pro správnou diagnózu nádorů CNS vás přesvědčí doc. Kalinová a kole‑ gové z FNKV, o nedílné součásti molekulárně ‑patologických postupů v procesu komplexní diagnostiky neurodegenerativních onemocnění včetně praktické demonstrace na zajímavých kazuistikách pak dr. Parobková a autorský ko‑ lektiv z FTN. Všechna sdělení byla pečlivě připravena s důrazem na srozumitelnost a potenciální vy‑ užitelnost v každodenní praxi, což budete moci nejlépe posoudit sami. Pokud by přeci jen nějaká souvislost zůstala nejasná či přímo utajena, jistě vám na ni autorky a autoři pra‑ cí rádi odpoví e‑mailem. Alespoň budete mít možnost poznat, pokud to již nevíte, že neuropatologové a molekulární biologové jsou vstřícní, přívětiví a milí, často i vtipní je‑ dinci, a ne roztodivná poloautistická monstra pravidelně svačící na pitevnách, jak je občas mají tendenci vykreslovat různé seriály, často pochybné kvality. Přeji pěkné počtení. prof. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D. radoslav.matej@ftn.cz ČESKÝ A SLOVENSKÝ NEUROLOGICKÝ SJEZD 37. 27.–29. 11. 2024 | CLARION CONGRESS HOTEL OSTRAVA Těšíme se na setkání s Vámi v listopadu 2024 v Ostravě! www.registrace-solen.cz
NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(4):256-262 / www.neurologiepropraxi.cz 256 HLAVNÍ TÉMA Praktická diagnostika nádorov CNS podľa WHO klasifikácie 2021: všeobecné zmeny a diagnostika difúznych gliómov Praktická diagnostika nádorov CNS podľa WHO klasifikácie 2021: všeobecné zmeny a diagnostika difúznych gliómov doc. MUDr. Marián Švajdler, Ph.D.1,2,3, MUDr. Peter Švajdler3, MUDr. Richard Koleják4, doc. MUDr. Vladimír Přibáň, Ph.D.4, doc. MUDr. Jan Mraček, Ph.D.4 1Šiklův ústav patologie, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni a Fakultní nemocnice Plzeň 2Bioptická laboratoř, s. r. o., Plzeň 3Cytopathos, s. r. o., Bratislava 4Neurochirurgická klinika, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni a Fakultní nemocnice Plzeň WHO klasifikácia nádorov CNS z roku 2021 (WHO CNS 2021) predstavuje zásadné zmeny v klasifikácii nádorov mozgu a miechy, ktoré vychádzajú z významných pokrokov v oblasti molekulovej patológie. Základom patologickej diagnostiky je stále histomorfologické vyšetrenie podporené imunohistochémiou, mnohé typy nádorov však nie je možné správne diagnostikovať bez genetickej analýzy, vrátane použitia novej techniky – metylačného profilovania. WHO CNS 2021 popisuje mnohé nové nádorové jednotky, predstavuje nový prístup ku gradingu, vrátane tzv. molekulového gradingu a zdôrazňuje dôležitosť tzv. integrovanej histologicko ‑genetickej diagnózy. V prehľadovom článku sú zhrnuté niektoré hlavné zmeny vo WHO CNS 2021 a stručne je predstavená praktická diagnostika difúznych gliómov. Kľúčové slová: nádory CNS, gliómy, molekulová patológia, metylačné profilovanie, WHO klasifikácia. Practical diagnosis of CNS tumors according to WHO CNS 2021 classification: General changes and diagnosis of diffuse gliomas WHO classification of tumors of the central nervous system published in 2021 (WHO CNS 2021) introduces major changes in classification of tumors of the brain and the spinal cord which reflect major advances in the molecular genetics. Histology and immunohistochemistry still represent the cornerstone of diagnostics, but in many tumor types advanced molecular techniques, including methylation profiling, are required to arrive at correct diagnosis. WHO CNS 2021 introduces many new tumor types, establishes different approach to grading, including molecular grading, and emphasizes the importance of integrated diagnosis. This review summarizes some general changes in WHO CNS 2021 and briefly introduces practical diagnosis of diffuse gliomas. Key words: CNS tumors, gliomas, molecular pathology, methylation profiling, WHO classification. Úvod Piate vydanie WHO (World Health Organization) klasifikácie nádorov centrálneho nervového systému z roku 2021 (ďalej WHO CNS 2021) je postavené na základoch aktualizovaného 4. vydania z roku 2016 a doporučeniach skupiny cIMPACT‑NOW (Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy) publikovaných v následujúcom období rokov 2018–2020 (WHO DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest: Not applicable. Consent for publication: Not applicable. Cit. zkr: Neurol. praxi. 2024;25(4):256-262 https://doi.org/10.36290/neu.2024.020 Článek přijat redakcí: 29. 12. 2023 Článek přijat k publikaci: 24. 3. 2024 doc. MUDr. Marián Švajdler, Ph.D. svajdler@biopticka.cz
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2024;25(4):256-262 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 257 HLAVNÍ TÉMA Praktická diagnostika nádorov CNS podľa WHO klasifikácie 2021: všeobecné zmeny a diagnostika difúznych gliómov Classification of Tumours Editorial Board, 2021; Louis et al., 2016; Louis et al., 2018; Brat et al., 2018; Ellison et al., 2019; Brat et al., 2020; Louis et al., 2020; Ellison et al., 2020). Základom patologickej diagnostiky je stále histomorfologické vyšetrenie, vhodne doplnené imunohistochémiou; klasifikácia WHO CNS 2021 sa však v mnohých prípadoch výrazne opiera o genetické vyšetrenia, bez ktorých dnes už nie je možné niektoré jednotky správne diagnostikovať. Práve vďaka novým poznatkom z oblasti molekulovej genetiky nádorov CNS, vrátane použitia výsledkov nových techník (viď nižšie) WHO CNS 2021 popisuje mnohé nové nádorové jednotky (Tab. 1). Aj keď by sa mohlo zdať, že v niektorých prípadoch má detailná klasifikácia s použitím techník molekulovej genetiky zatiaľ význam skôr akademický (napr. z pohľadu aktuálnych terapeutických postupov), v mnohých prípadoch je výsledkom integrovanej histopatologicko‑genetickej diagnostiky nielen presná klasifikácia nádoru, ale aj prognostická a potenciálne aj prediktívna informácia. Všeobecné zmeny v klasifikácii WHO CNS 2021 WHO CNS 2021 zavádza celé spektrum formálnych zmien (Louis et al., 2021). Ide o zmeny taxonómie, ktorá má aktuálne hybridný morfologicko‑molekulovo‑genetický charakter; (i) niektoré nádorové typy sú definované kombináciou histológie a molekulovej genetiky, (ii) u niektorých má genetická informácia iba doplňujúci/podporný charakter a nie je súčasťou diagnostických kritérií a (iii) u niektorých typov je genetika využívaná iba vzácne, alebo prakticky nikdy a tieto nádory sú stále definované najmä morfologicky. Ďalšie zmeny zahŕňajú nahradenie pojmov jednotka a variant termínmi typ a podtyp a používanie arabských číslic pri gradingu (ide o zjednotenie s WHO klasifikáciami nádorov ostatných orgánových systémov). Zmenou je aj snaha o maximálnu simplifikáciu názvov nádorov, napr. odstránenie anatomických označení u niektorých typov nádorov (napr. chordoidný glióm tretej komory je v novej klasifikácii označený iba ako chordoidný glióm), alebo odstránenie prívlastku anaplastický, ktorý je nahradený gradingom v rámci typu nádoru (napr. anaplastický astrocytóm, IDH‑mutovaný je po novom iba astrocytóm, IDH‑mutovaný, Grade 3). Modifikátory v názve nádorov – odkaz na genetické zmeny, lokalizáciu, alebo vekovú kategóriu – sú ponechané iba v prípadoch s klinickým významom (Louis et al., 2021). Grading a kombinovaný histologicko‑molekulový grading Grading nádorov CNS sa dlhodobo líšil od gradingu nádorov iných orgánových systémov. Grade bol prideľovaný naprieč rôznymi jednotkami na základe očakávaného klinického priebehu. Napríklad, očakávaný priebeh ochorenia a prežívanie u anaplastického astrocytómu grade III a anaplastického meningeómu grade III bol považovaný za približne rovnaký, napriek tomu, že sa biologicky jednalo o veľmi odlišné nádory a skutočný priebeh ochorenia a prognóza sa častokrát výrazne líšili. WHO CNS 2021 zavádza grading v rámci nádorových typov a tým zdôrazňuje biologickú podobnosť v rámci konkrétneho histologického typu, poskytuje väčšiu flexibilitu gradingu v rámci histologického typu a približuje sa tak k WHO gradingu nádorov ostatných orgánových systémov (Louis et al., 2021). Nový prístup ku gradingu nádorov CNS viedol napr. ku značnému zjednodušeniu klasifikácie difúznych gliómov u dospelých pacientov; v tejto skupine bolo v predošlej klasifikácii WHO 2016 zaradených až 15 histologických jednotiek, pričom nová klasifikácia WHO CNS 2021 rozoznáva iba tri histologické typy: astrocytóm, IDH‑mutovaný (ktorý môže mať grade 2, 3, alebo 4), oligodendroglióm, IDH‑mutovaný, s kodeléciou 1p/19q (grade 2 alebo 3) a glioblastóm, IDH‑wildtype (grade 4). Novinkou je využitie molekulových markerov v gradingu niektorých nádorov. Prítomnosť konkrétnych genetických alterácií vedie ku stanoveniu vyššieho grade aj pri absencii high‑grade morfologických zmien. Napríklad, morfologicky low‑grade IDH‑mutovaný astrocytóm s homozygótnou deléciou CDKN2A/B je klasifikovaný ako grade 4 (Brat et al., 2020). Podobne, histologicky low ‑grade astrocytóm, IDH‑wildtype, s amplifikáciou EGFR, alebo kombinovaným ziskom chromozómu 7 a stratou chromozómu 10 (+7/-10), alebo mutáciou v promotórovej oblasti génu TERT má priradený grade 4 (Brat et al., 2018). Metódy molekulovej genetiky v klasifikácii nádorov CNS Až na niektoré výnimky, WHO CNS 2021 nedoporučuje konkrétne techniky na dôkaz Tab. 1. Nové typy nádorov WHO CNS 2021. Kurzívou sú uvedené provizórne typy Difúzny astrocytóm, MYB/MYBL1-alterovaný Polymorfný low-grade neuroepiteliálny tumor mladých pacientov (Polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young – PLNTY) Difúzny low-grade glióm, s alteráciou MAPK cesty Difúzny hemisferický glióm, H3 G34-mutovaný Difúzny high-grade glióm pediatrického typu, H3 a IDH-wildtype Hemisferický glióm infantilného typu High-grade astrocytóm s piloidnými rysmi Difúzny glioneuronálny tumor s rysmi podobnými oligodendrogliómu a jadrovými zhlukmi (Diffuse glioneuronal tumor with oligodendroglioma-like features and nuclear clusters) Myxoidný glioneuronálny tumor Multinodulárny a vakuolizujúci neuronálny tumor Supratentoriálny ependymóm s fúziou YAP1 Ependymóm zadnej jamy, skupina PFA Ependymóm zadnej jamy, skupina PFB Spinálny ependymóm s amplifikáciou MYCN Kribriformný neuroepiteliálny tumor CNS neuroblastóm, FOXR2-aktivovaný CNS tumor s BCOR internou tandemovou duplikáciou Dezmoplastický myxoidný tumor pineálnej oblasti, SMARCB1-deficientný Intrakraniálny mezenchymálny tumor s fúziou FET-CREB CIC-rearanžovaný sarkóm Primárny intrakraniálny sarkóm DICER1-mutovaný Pituitárny blastóm
NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(4):256-262 / www.neurologiepropraxi.cz 258 HLAVNÍ TÉMA Praktická diagnostika nádorov CNS podľa WHO klasifikácie 2021: všeobecné zmeny a diagnostika difúznych gliómov genetických charakteristík jednotlivých typov nádorov. Na otázku aké sú prijateľné techniky/ metódy a aký by mal byť časový rámec genetického vyšetrenia nedokázali odpovedať ani oficiálne doporučenia renomovaných patologických spoločností (Brat et al., 2022). Tieto rozhodnutia sú aktuálne v rukách konkrétneho patológa, ktorý musí pri výbere najspoľahlivejšej metódy veľmi úzko spolupracovať s genetikmi, ako aj klinickými partnermi, aby vyšetrenie netrvalo neprimerane dlho a bolo, podľa možnosti, čo najekonomickejšie. Väčšina nových genetických poznatkov o nádoroch CNS zahrnutých vo WHO CNS 2021 bolo získaných vďaka použitiu novších robustných techník, z ktorých najvýznamnejšie miesto má sekvenovanie novej generácie (next generation sequencing – NGS) a metylačné profilovanie. Patológ si v mnohých prípadoch stále vystačí použitím klasických genetických techník (napr. Sangerovo sekvenovanie, fluorescenčná in situ hybridizácia – FISH), prípadne je možné niektoré genetické markery pomerne spoľahlivo identifikovať zástupným imunohistochemickým (IHC) vyšetrením (napr. dôkaz expresie IDH1, ATRX, H3K27M, H3K27Mme3, EZHIP, BRAF a ďalších proteínov). Nezriedka je však výhodnejšie použiť identifikáciu celého spektra genetických zmien v rámci jedného vyšetrenia (tj. použiť NGS). Takáto „panelová“ diagnostika je jednoznačne doporučovaná aj v prípadoch hľadania prípadných terapeutických cieľov (Capper et al., 2023). Metylácia je epigenetická modifikácia DNA, ktorou je regulovaná traskripcia génov. Biochemicky ide o naviazanie metylovej skupiny na cytozín, alebo menej často adenín. Metylóm nádorovej bunky odráža pôvod nádorovej bunky a somaticky získané zmeny v procese karcinogenézy. Klasifikácia nádorov založená na metylačnom profilovaní využíva skutočnosť, že metylóm buniek rôznych typov nádorov sa vzájomne dostatočne líši. Metóda používa techniky strojového učenia a pri odlišovaní jednotlivých typov nádorov porovnáva prítomnosť (alebo neprítomnosť) metylácie na tisíckach vybraných miest v celej DNA (Capper et al., 2018). Aktuálne (december 2023) celosvetovo zrejme najpoužívanejší klasifikátor nádorov CNS založený na metylačnom profilovaní rozoznáva 370 molekulových tried, ktoré zahŕňajú histologické typy, podtypy a podtriedy väčšiny nádorov CNS, nádorov hypofýzy, nádorov zo zárodočných buniek, nádorov z obalov periférnych nervov a niektoré typy sarkómov (Capper et al., 2018; www.molecularneuropathology.org). Mnohé nové jednotky vo WHO CNS 2021 boli objavené práve vďaka metylačnému profilovaniu, pričom niektoré typy nádorov (napr. difúzny glioneuronálny tumor s rysmi podobnými oligodendrogliómu a jadrovými zhlukmi/ DGONC, alebo high‑grade astrocytóm s piloidnými rysmi) nie je možné správne identifikovať inými genetickými technikami. V prípade high‑grade astrocytómu s piloidnými rysmi ide o zásadný problém – tento tumor vo väčšine prípadov nemá high grade morfológiu a skutočne môže byť zamenený za pilocytický astrocytóm alebo iný low‑grade tumor, jeho prognóza je však iba o niečo lepšia ako prognóza glioblastómu, IDH‑wildtype (Bender et al., 2021). Metylačné profilovanie má ďalej nezastupiteľnú úlohu v klasifikácii a stratifikácii rizika vybraných typov nádorov, napríklad ependymómov zadnej jamy, alebo medulloblastómov (viac o metylačnom profiTab. 2. Vybrané nové typy nádorov, ktoré nie sú zahrnuté vo WHO CNS 2021 Typ Klinické charakteristiky Molekulovo-genetické charakteristiky Referencia Glioneuronálny tumor, NOS, Subtyp A Tumor detského veku, potenciálne agresívny, ale prognóza aktuálne neistá Identifikovateľný iba metylačným profilovaním; fúzie NTRK a ALK Tauziède-Espariat, 2022 Glioneuronálny tumor s alteráciou ATRX, kinázovými fúziami a anaplastickými rysmi (GTAKA) Supratentoriálny tumor, vek 4 – 76 rokov (median 19 rokov), potenciálne agresívny tumor, rekurencia priemerne po ~ 23 mesiacoch Identifikovateľný iba metylačným profilovaním; alterácie ATRX, fúzie NTRK, FGFR1, EGFR, BRAF, MET; homozygotná delécia CDKN2A/B (50 %) Bogumil, 2023 CNS embryonálny tumor s alteráciami PLAG(L) Tumor detského veku, väčšinou primitívna malobunková morfológia, klinicky agresívny tumor Najlepšie identifikovateľný metylačným profilovaním; amplifikácia PLAGL1, PLAGL2, fúzia PLAG1 Keck, 2023; TauzièdeEspariat, 2023 Supratentoriálny neuroepiteliálny tumor s PLAGL1 fúziou Tumor prevažne detského veku, pravdepodobne s ependymálnou diferenciáciou, median PFS = 35 mesiacov Identifikovateľný iba metylačným profilovaním Tauziède-Espariat, 2023 High-grade glióm s pleomorfnými a pseudopapilárnymi rysmi (HPAP) Ohraničene rastúci glióm dospelých (median 46,5 rokov), morfologicky podobný pleomorfnému xanthoastrocytómu, astroblastómu, ependymómu, alebo PLNTY. Agresívny tumor, prognóza ale výrazne lepšia ako pri glioblastóme, IDHwt Identifikovateľný iba metylačným profilovaním; strata chromozómu 13, mutácie p53, RB1, NF1, NF2, vzácne BRAF Prat, 2022 Gliomatosis cerebri-like glioma, IDH-wildtype (GCLG, IDH-wt) Radiologicky často obraz podobný gliomatosis cerebri, morfologicky difúzny glióm s astrocytárnou morfológiou, bez nekrózy alebo mikrovaskulárnej proliferácie. Prognóza signifikantne lepšia ako pri glioblastóme, IDHwt, podobná IDH-mutovaným astrocytómom Identifikovateľný iba metylačným profilovaním; mutácie promótora TERT, PIK3R1, p53 Muench, 2023
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2024;25(4):256-262 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 259 HLAVNÍ TÉMA Praktická diagnostika nádorov CNS podľa WHO klasifikácie 2021: všeobecné zmeny a diagnostika difúznych gliómov lovaní a diagnostike nádorov CNS detského veku v ďalšom článku v tomto čísle). Metylačné profilovanie je ďalej doporučované v diagnostike morfologicky obtiažnych nádorov, prípadov s nejednoznačným, alebo protichodným genetickým profilom, alebo prípadov s neobvyklým klinickým priebehom. Klinická užitočnosť tejto techniky bola preukázaná v mnohých prácach – diagnostika postavená na metylačnom profilovaní môže viesť k zmene histologickej diagnózy v 6 – 25 % prípadov nádorov u detí i dospelých (Capper et al. 2018; Jaunmuktane et al., 2019, Priesterbach‑Ackley et al., 2020, Schepke et al., 2022). V jednej práci, v ktorej boli zahrnuté iba morfologicky obtiažne prípady, viedlo metylačné profilovanie k zmene pôvodnej histopatologickej diagnózy až v 84 % prípadov, pričom až v 15 % prípadov zmena diagnózy ovplyvnila onkologický manažment (Karimi et al., 2019). Nové jednotky identifikované po publikácii WHO CNS 2021 Metylačným profilovaním boli od vydania WHO CNS 2021 objavené ďalšie nové typy nádorov, napr. glioneuronálny tumor, NOS, Subtyp A (Tauziède‑Espariat et al., 2022), glioneuronálny tumor s alteráciou ATRX, kinázovými fúziami a anaplastickými rysmi (GTAKA) (Bogumil et al., 2023), CNS embryonálny tumor s alteráciami PLAG(L) (Keck et al., 2023), supratentoriálny neuroepiteliálny tumor s PLAGL1 fúziou (Tauziède‑Espariat et al., 2023), high‑grade glióm s pleomorfnými a pseudopapilárnymi rysmi (HPAP) (Prat et al., 2022), alebo gliomatosis cerebri‑like glióm, IDH ‑wildtype (GCLG, IDH‑wt) (Muench et al., 2023). Objavenie posledne menovaného tumoru (GCLG, IDH‑wt) komplikuje ináč doposiaľ pomerne jednoduchú diagnostiku väčšiny difúznych astrocytómov u dospelých; tento tumor typicky nemá nekrózy ani mikrovaskulárnu proliferáciu, ale má často mutáciu v promotórovej oblasti TERT a podľa súčasných doporučení by mohol byť klasifikovateľný ako glioblastóm, IDH‑wildtype, Grade 4. Prognózu však má signifikantne lepšiu, porovnateľnú skôr s IDH ‑mutovanými astrocytómami (Muench, 2023). Základné charakteristiky niektorých nových typov nádorov objavených až po publikácii WHO CNS 2021 sú uvedené v tabulke 2. Integrovaná diagnóza a diagnózy NOS (Not Otherwise Specified) a NEC (Not Elsewhere Classified) WHO CNS 2021 doporučuje pri reportovaní výsledkov patologického vyšetrenia používanie integrovaných a vrstvených („layered“) diagnóz. Prvý riadok výsledku by mal obsahovať integrovanú konečnú WHO diagnózu, (napr. Difúzny low‑grade glióm s alteráciou MAPK cesty), ktorá by mala byť následovaná histopatologickou diagnózou, odkazujúcou na morfológiu tumoru (napr. astrocytóm, alebo oligodendroglióm). Poslednou zložkou vrstvenej diagnózy je súhrn výsledkov molekulovej diagnostiky a popis metodiky (napr. duplikácia FGFR1, dokázaná pomocou NGS vyšetrenia) (Louis et al., 2021). Obr. 1. Gliové nádory pediatrického typu sa môžu vyskytovať aj u dospelých pacientov V prípade ilustrovanom na obrázkoch A–C išlo o 34-ročného muža s chronickou epilepsiou trvajúcou najmenej 13 rokov. Na MRI bol identifikovaný a následne resekovaný tumor temporálneho laloka vpravo. Morfologicky sa jednalo o low-grade gliálny tumor s morfológiou astrocytómu a oligodendrogliómu. Geneticky bol IDH1/2-wildtype, bez kodelécie 1p/19q, bez amplifikácie EGFR, bez 7+/10- a bez mutácie pTERT. NGS vyšetrením bola dokázaná fúzia FGFR2::CTNNA3 a tumor mohol byť klasifikovaný ako glióm pediatrického typu: Difúzny low-grade glióm, s alteráciou MAPK cesty. Alterácia FGFR2 je zároveň potenciálnym terapeutickým cieľom. Na obrázkoch D a E je ilustrovaný prípad 76-ročnej pacientky s tumorom mozočka. Morfologicky išlo o glióm tvorený až bizarne atypickými bunkami, tumor však nemal nekrózy ani mikrovaskulárnu proliferáciu. Geneticky sa nejednalo o IDH-mutovaný glióm, ani glioblastóm IDH-wildtype, a po iniciálnom vyšetrení bol teda klasifikovateľný iba ako high grade glióm/astrocytóm, NOS. Na základe vyšetrenia metylačného profilu (E) bol tumor klasifikovaný ako difúzny high-grade glióm pediatrického typu, H3 a IDH- -wildtype, podtyp RTK1, podtrieda B
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=