NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2023;24(2):140-144 / www.neurologiepropraxi.cz 142 Z POMEZÍ NEUROLOGIE Molekulární a buněčná biologie roztroušené sklerózy kde jsou hojně zastoupeny dinukleotidy cytosin‑guanin (Weber et al., 2007; Celarain et Roig, 2019). Přesný mechanismus methylace DNA není zcela objasněn, avšak několik studií uvádí odlišně methylované oblasti v lymfocytech nebo v mononukleárních buňkách periferní krve a v mozkové tkáni post mortem. U pacientů s RS byl zjištěn odlišný methylační profil DNA v CD8+ T a CD4+ T buňkách, což zdůrazňuje význam odlišných buněčných podtypů při zkoumání epigenetických změn u RS a dalších komplexních chorob (Celarain et Roig, 2019). Byla také zaznamenána hypermethylace VDR genu, který kóduje receptor pro vitamin D, jehož nedostatek je považován za jeden z klíčových nedědičných spouštěčů RS (Ayuso et al., 2017). Změny v methylačním stavu určitých genů způsobují chromozomální abnormality a poškození DNA. Hlubší pochopení základních fyziologických mechanismů zprostředkovaných DNA methylací přispěje k rozvoji nových strategií v prognóze a léčbě RS. Modifikace histonů u roztroušené sklerózy Histony patří mezi nejvíce konzervované proteiny, které spolu s DNA tvoří nukleozom. Nejrozmanitější epigenetické modifikace se nachází právě na histonových proteinech. K nejrozšířenějším modifikacím histonů patří acetylace a methylace. Narušení transkripční rovnováhy může podpořit dysregulaci imunitního sytému a neurodegeneraci. Experimenty na zvířecích modelech ukazují, že záměrné epigenetické přeprogramování pro správné fungování oligodendrocytů, imunitních buněk a neuronů může být potenciální terapeutickou strategií pro RS (Chan, 2020). mikroRNA a roztroušená skleróza mikroRNA (miRNA) se skládá z krátkých nekódujících jednořetězcových molekul (21–25 nukleotidů), které se podílejí na regulaci genové exprese především na posttranskripční úrovni. miRNA se podílí na proliferaci, diferenciaci a apoptóze různých buněk v celém těle, hraje důležitou roli ve vývoji a regulaci imunitního sytému. Studie naznačují, že dysfunkce miRNA se podílí na patologii RS. miRNA se nachází také v plazmě, séru a CSF (Gao et al., 2021). miRNA je atraktivním kandidátem jak pro farmakologickou intervenci, tak i jako biomarker onemocnění. miR-155 je miRNA nezbytná pro normální funkci imunitního systému. Cílená delece genu u myší vedla ke nížení diferenciace Th1 a Th17 buněk jak v CNS, tak i v periferních lymfoidních orgánech. mir-150 se podílí na regulaci exprese transkripčního faktoru c‑Myb, který reguluje vývoj B buněk. Snížení exprese c-Myb mělo za následek snížení zrání B buněk. Důležitá je také role miRNA v regulaci samotné myelinizace. Studie na myších prokázaly, že nadměrná exprese miR-23a způsobuje zvýšenou tloušťku myelinu, což svědčí o tom, že miR-23a zvyšuje jak diferenciaci oligodendrocytů, tak i syntézu myelinu (Murugaiyan et al., 2011; Lin et al., 2013; Mycko et Branzini, 2020). Mitochondrie a roztroušená skleróza Mutace mitochondriální DNA (mtDNA) a jaderné DNA může zvýšit riziko rozvoje RS. Důsledkem jsou změny v expresi několika proteinů, které jsou zapojeny do regulace oxidačního stresu. Kromě toho jsou léze RS charakterizovány oxidačním poškozením, pravděpodobně kvůli dysregulaci proteinů zapojených do produkce a detoxikace reaktivních forem kyslíku (ROS). Manipulace s Ca2+ je důležitá pro správnou funkci mitochondrií a regulaci apoptózy, Nadměrná expozice prozánětlivých cytokinů u RS může změnit homeostázu Ca2+ a blokování diferenciace oligodendrocytů (Patergnani et al., 2017). Specifické znaky mitochondriálních abnormalit během vývoje a progrese RS Změny v mtDNA, abnomální funkce mitochondriálních proteinů Zvýšená tvorba volných radikálů a oxidační poškození Buněčná iontová nerovnováha Apoptóza Mechanismy buněčné clearance Molekulární a buněčné přístupy k léčbě Buněčná substituční terapie představuje léčebnou možnost, jejímž cílem je překonat ztrátu neuronů, selhání remyelinizace a zvýšit kapacitu endogenní opravy myelinu (Genc et al., 2019). Značný zájem, jako nové terapeutické strategie pro imunitní modulace, neuroprotekce a opravy poškozeného CNS u RS, vyvolává transplantace kmenových buněk, farmakologická manipulace endogenních kmenových buněk nebo transplantace progenitorových buněk oligodendrocytů (Scolding et al., 2017). Ve studii Petrou et al. zkoumali optimální způsob podání a klinickou účinnost transplantace mezenchymálních kmenových buněk (MSC) u pacientů s aktivní a progresivní RS. Autologní MSC byly pacientům podávány intratekálně nebo intravenózně. Léčba byla dobře tolerována a vyvolala krátkodobé příznivé účinky zejména u pacientů s aktivním onemocněním. Intratekální podání bylo v několika parametrech účinnější (Petrou et al., 2020). Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) představuje potenciálně užitečný přístup ke zpomalení nebo prevenci invalidity u pacientů s relaps‑remitentní RS (RRRS). Ve studii Burt et al. porovnávali vliv nemyeloablativních HSCT a chorobu modifikující terapii (DMT) na progresi onemocnění. U pacientů s RRRS vedla nemyeloablativní HSCT ve srovnání s DMT k prodloužení doby do progrese onemocnění (Burnt et al., 2019). Každý z těchto nových léčebných přístupů má své potenciální výhody, ale na straně druhé jsou zde také bezpečnostní obavy a nevyřešené otázky. Klinické studie v oblasti buněčných terapií mají také své metodologické a etické problémy. V tomto ohledu je zapotřebí dalšího výzkumu. Závěr Roztroušená skleróza patří i přes významný vědecký pokrok k nevyléčitelným onemocněním. V současné době je již možné výrazně snížit aktivitu a zpomalit progresi neurologického deficitu. Pochopení mechanismů podílejících se na vzniku nemoci může být zásadní. Stále více důkazů naznačuje, že epigenetické modifikace mohou být klíčem k vysvětlení dědičnosti RS. Nové vědecké poznatky v oblasti patogeneze jsou důležité pro vznik nových terapeutických přístupů.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=