www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2024;25(4):289-294 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 293 HLAVNÍ TÉMA Analýza genů asociovaných s neurodegenerativními onemocněními: praktické zkušenosti neurodegenerativního centra ve FTN Dlouhodobě před vznikem nemoci byly patrné neadekvátní reakce na emoční události, utíká z domu, zapomíná, co chtěl říct, pointu řeči, mívá sny o lidech, kteří jsou již mrtví. Neurologicky mírně euforické ladění, dominuje změna osobnosti charakteru deliberace. Středně těžká demence, výrazné narušení běžných denních aktivit. Neuropatologický nález: Frontotemporální lobární degenerace s inkluzemi proteinu TDP-43 (FTLD‑TDP), nejspíše subtypu B v Harmonizované klasifikaci dle Mackenzieho a neurodegenerace spadající do širšího rámce tauopatií, tzv. na věk vázanou primární tauopatií (primary age‑related tauopathy – PART; dříve též tzv. senilní demence s tangles). Genetický nález: Genetickým vyšetřením jsme v kódující sekvenci genu PSEN1 (NM_000021) v kodonu 40 exonu 4 prokázali deleci Asp40del (delGAC) v heterozygotním stavu (Obr. 2). Definitivní nález: FTLD‑TDP s detekovanou patogenní variací genu PSEN1 D40del, tedy překvapivě s patogenní variací v literatuře dávanou spíše do souvislosti s Alzheimerovou nemocí než s onemocněními z okruhu FTLD (Nygaard et al., 2014). Případ č. 3 Patogenní mutace 120bp inzerce v genu PRNP Neurologický nález: V rodině je pozitivní anamnéza s velkou genetickou zátěží, několik let progredující kognitivní deficit s převahou v oblasti mnestických funkcí, zrakově‑prostorových a exekutivních funkcí a pozornosti; MRI s atrofií s maximem frontotemporálně. Neuropatologický nález: Creutzfeldtova ‑Jakobova nemoc, při prokázané genetické zátěži odpovídá genetické formě CJD. Genetický nález: V kódující sekvenci genu PRNP (NM_000311) byla Sangerovým sekvenováním identifikovaná inzerce 5 oktapeptidových repetic, tedy inzerce 120 bp (5-OPRI) (R2-R2-R2-R3-R4) (Obr. č. 3). Definitivní nález: Genetická Creutzfeldtova‑Jakobova nemoc s nově popsanou patogenní inzercí 120 bp (OPRI). Následně bylo genetické postižení potvrzeno u dvou sester, z nichž u jedné bylo onemocnění verifikováno neuropatologicky. Následně bylo onemocnění retrospektivě popsáno u bratra, který zemřel již v roce 2001. Případ č. 4 Patogenní mutace p. Pro102Leu v genu PRNP a p. Arg110Ter v genu GRN Neurologický nález: Pacientka s prokázanou mutací v genu PRNP progredovala pod obrazem mozečkového syndromu a postupným kognitivním deficitem, postupně ke zhoršení stavu, schopnost sedět jen s oporou, nechodící. Následně byla přijata na neurologické oddělení, zmírňování projevů onemocnění a tlumení diskomfortu a pacientka umírá. Neuropatologický nález: Při pitvě potvrzena klinická diagnóza Gerstmannova ‑Sträusslerova‑Scheinkerova syndromu (GSS) při známé genetické zátěži. Doprovodným nálezem byla depozita patologicky změněného proteinu TDP-43 a ubikvitinu charakteru vývoje FTLD s fosfoTDP-43 pozitivními neuronálními změnami (FTLD‑TDP). Genetický nález: U probandky byla prokázána mutace v genu PRNP (NM_000311) p. Pro102Leu (c.305C>T) v heterozygotním stavu, která svědčí pro hereditární formu prionového onemocnění charakteru GSS. V kódující sekvenci genu GRN (NM_002087) byla navíc nalezena patogenní varianta p. Arg110Ter (c.328C>T). Dle dostupné literatury byla tato varianta popsáa) Imunohistochemický průkaz intracytoplazmatických inkluzí proteinu TDP-43 v neuronech fascia denrtata hipokampu u případu FTLD-TDP. Původní zvětšení 200×. b) Sangerovo sekvenování genu PSEN1 s detekovanou delecí D40del Obr. 2. a) b) delece Asp40del Obr. 3. a) Imunohistochemický průkaz přítomnosti patologické formy prionového proteinu s charakteristickou difuzní synaptickou a „patchy“ perivakuolární akcentací ve striatu u případu genetické formy prionového onemocnění. Původní zvětšení 200×. b) Sangerovo sekvenování genu PRNP s detekovanou inzercí 120bp ( 5-ORRI) a) b) inzerce 5 oktapeptidových repetic (5-OPRI) v genu PRNP a) Imunohistochemický průkaz přítomnosti patologické formy prionového proteinu s objemnými „kuru-like“ plakami v mozečku u případu Gerstmannova-Sträusslerova-Scheinkerova syndromu. Původní zvětšení 100×. b) Sangerovo sekvenování genu PRNP s detekovanou mutací p.Pro102Leu Obr. 4. a) b) Patogenní mutace p.Pro102Leu
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=