NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(4):289-294 / www.neurologiepropraxi.cz 294 HLAVNÍ TÉMA Analýza genů asociovaných s neurodegenerativními onemocněními: praktické zkušenosti neurodegenerativního centra ve FTN na u jednotlivců s frontotemporální demencí (Piaceri et al., 2018) (Obr. 4). Definitivní nález: Genetická prionová nemoc charakteru GSS s průkazem patogenní mutace P102L v kombinaci s obrazem FTLD ‑TDP podmíněným mutací v genu GRN. Případ č. 5 Expanze v genu C9orf72 Neurologický nález: Pacientka s pozitivní rodinnou anamnézou (otec a strýc) onemocnění motorického neuronu charakteru amyotrofické sklerózy postupně progreduje, navíc je v průběhu onemocnění patrný progredující kognitivní deficit, umírá ve věku 55 let. Neuropatologický nález: Změny asociované s familiární formou FTLD MND byly neuropatologicky podmíněny obrazem ubikvitinových inkluzí a inkluzí proteinu TDP-43 (FTLD‑MND‑TDP a FTLD‑UPS) nejspíše typu B v Klasifikaci podle MacKenzieho. Genetický nález: Prokázaná heterozygotní hexanukleotidová expanze v genu C9orf72 (NM_018325) v rozsahu více než 80 GGGGCC repetic může způsobit různé formy FTLD subtypů frontotemporální demence a/nebo amyotrofické laterální sklerózy (Obr. 5). Definitivní nález: Nález vyvinutého onemocnění ze skupiny FTLD, oproti očekávání však s depozity ubikvitinu a ne proteinu TDP-43 při známé rodinné genetické zátěži s charakteristickou aberací hexanukleotidové expanze C9orf72. Závěr Hlavním úkolem bylo zavést do praxe efektivní a ekonomické šetření genetických příčin neurodegenerativních onemocnění jako výsledku komplexního přístupu multidisciplinární spolupráce mezi neurologem, klinickým genetikem, neuropatologem a molekulárním genetikem. Vyvinut byl speciálně navržený resekvenační neurodegenerativní genový panel založený na metodě NGS, jejž jsme následně použili k identifikaci genetických variant v případech neurodegenerativních onemocnění často s neobvyklými nálezy, což dokumentujeme na příkladu 5 zajímavých pacientů. Analýza 120 genů však stále může přinést nadbytek genetických variací, je třeba, aby laboratoř disponovala celým spektrem molekulárně ‑biologických metodik, jež lze navíc využít k ověření výsledků získaných NGS. Dalším zásadním bodem je zkušenost s určováním klinicky relevantní varianty od variant s nejistým významem pomocí vlastního integrovaného pracovního postupu bioinformatiky. Nálezy v komplexním multidisciplinárním centru pak je možné korelovat s výsledky neuropatologických analýz. Poděkování: Velmi si vážíme spolupráce na konceptu molekulárně genetického testování neurodegenerativních chorob se všemi kooperujícími odborníky z oblasti psychiatrie a neurologie a pevně věříme, že budeme i nadále pokračovat v úzké klinicko‑patologicko‑genetické kooperaci na poli neurodegenerativních onemocnění. Práce byla podpořena MZ ČR RVO Fakultní Thomayerova nemocnice FTN0064190, projektem Národní ústav pro neurologický výzkum LX22NPO5107 a Univerzitou Karlovou (Projekt Cooperatio Medicínská diagnostika). LITERATURA 1. Caroppo P, Habert M‑O, Durrleman S, et al. Lateral Tem‑ poral Lobe: An Early Imaging Marker of the Presymptomatic GRN Disease? Journal of Alzheimer’s Disease. 2015;47:751-759. 2. Van Deerlin VM, Wood EM, Moore P, et al. Clinical, Genetic, and Pathologic Characteristics of Patients With Frontotemporal Dementia and Progranulin Mutations. Arch Neurol. 2007;64:1148. 3. Fan K‑H, Feingold E, Rosenthal SL et al.: Whole‑Exome Sequencing Analysis of Alzheimer’s Disease in Non‑APOE*4 Carriers. Journal of Alzheimer’s Disease. 2020;76:1553-1565. 4. García J‑C, Bustos R‑H. The Genetic Diagnosis of Neurode‑ generative Diseases and Therapeutic Perspectives. Brain Sci. 2018a;8:222. 5. García J‑C, Bustos R‑H. The Genetic Diagnosis of Neurode‑ generative Diseases and Therapeutic Perspectives. Brain Sci. 2018b;8:222. 6. Giau V Van, Bagyinszky E, An SSA, Kim S Clinical genetic stra‑ tegies for early onset neurodegenerative diseases. Mol Cell Toxicol. 2018;14:123-142. 7. Jiang T, Tan M‑S, Tan L, Yu J‑T. Application of next‑generation sequencing technologies in Neurology. Ann Transl Med. 2014;2:125. 8. Jin S, Pastor P, Cooper B, et al. Pooled‑DNA sequencing identifies novel causative variants in PSEN1, GRN and MAPT in a clinical early‑onset and familial Alzheimer’s disease Ibero ‑American cohort. Alzheimers Res Ther. 2012;4:34. 9. Lill C, Bertram L. Towards Unveiling the Genetics of Neu‑ rodegenerative Diseases. Semin Neurol. 2011;31:531-541. 10. Matej R, Rusina R. Neurodegenerativní onemocnění. 2. vydání, Mladá fronta 2019. 11. Mackenzie IR, Neumann M. Review: neuropathology of non‑tau frontotemporal lobar degeneration. Neuropathol Appl Neurobiol. 2019;45(1):19–40. doi: 10.1111/nan.12526. 12. Ng SB, Turner EH, Robertson PD et al. Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes. Nature. 2009;461:272-276. 13. Nygaard HB, Lippa CF, Mehdi D, Baehring JM. A Novel Presenilin 1 Mutation in Early‑Onset Alzheimer’s Disea‑ se With Prominent Frontal Features. American Journal of Alzheimer’s Disease & Other Dementiasr. 2014;29:433-435. 14. Parobková E, Rusina R, Matějčková M, et al. Genetics of neurodegenerative dementias in ten points – what can a neurologist expect from molecular genetics? Česká a Slovenská Neurologie a Neurochirurgie. 2019;82/115:100-105. 15. Piaceri I, Imperiale D, Ghidoni E, et al. Novel GRN Muta‑ tions in Alzheimer’s Disease and Frontotemporal Lobar De‑ generation. Journal of Alzheimer’s Disease. 2018;62:1683-1689. 16. Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global preva‑ lence of dementia: A systematic review and metaanalysis. Alzheimer’s & Dementia. 2013;9:63. 17. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. ACMG Laboratory Qu‑ ality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Ge‑ netics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. 18. Santiago JA, Bottero V, Potashkin JA. Dissecting the Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Diseases through Network Biology. Front Aging Neurosci. 2017;9. 19. Thompson T. How CRISPR gene editing could help tre‑ at Alzheimer’s. Nature. 2024;625(7993):13-14. 20. Wolfe MS: Solving the Puzzle of Neurodegeneration. The Molecular and Cellular Basis of Neurodegenerative Diseases. Elsevier. 2018. a) Imunohistochemický průkaz ozřejmující různou morfologii intracytoplazmatických inkluzí proteinu TDP-43 v neuronech amygdaly u případu FTLD-MND-TDP. Původní zvětšení 200×. b) Hexanukleotidová expanze genu C9orf72 prokázána fragmentační analýzou. Modrá šipka ukazuje místo 20 GGGGCC repetic a červená znázorňuje místo 30 a více repetic Obr. 5. a) b)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=