NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(4):296-302 / www.neurologiepropraxi.cz 300 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Friedreichova ataxie – co jsme se naučili za 160 let zatím bez přesvědčivých úspěchů či jasných závěrů. Naopak velká část studií přinesla rozporuplné výsledky (Aranca et al., 2016). I přes stále rostoucí náklady vynaložené do výzkumu, nekonečné úsilí a slibné výsledky v preklinických fázích testování potenciálně nových léků je dosažení klinické fáze hodnocení v této indikaci nadále velkou výzvou. O finálním schválení bezpečného a účinného preparátu nemluvě. Přesto se téměř 30 let od objevení genetické podstaty nemoci jednomu přípravku podařilo dostat na americký (2023) i evropský (2024) trh (Obr. 2). Omaveloxolon po chemické stránce představuje triterpenoid oleananového typu. Jde o semisyntetickou sloučeninu a malou molekulu, která aktivuje dráhu nukleárního erytroidního faktoru 2 (Nrf2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2) prostřednictvím blokování ubikvitinace a následné degradace Nrf2 (Obr. 3). Na základě analýzy fibroblastů získaných od pacientů s FA bylo taktéž zjištěno, že omaveloxon v reakci na oxidační stres pomáhá udržet mitochondriální membránový potenciál a zabraňuje peroxidem vodíku indukované buněčné smrti (Abeti et al., 2018; Lee, 2023; Pilotto et al., 2024). Lék byl testován také v jiných indikacích včetně metastazujícího maligního melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic, poškození kůže vyvolané radioterapií či mitochondriálních myopatií, kde byl jeho vývoj přerušen. V současnosti je omaveloxolon jako historicky první cílená léčba FA schválený k terapii dospělých a dospívajících pacientů ve věku ≥ 16 let v doporučené dávce 150 mg 1× denně perorálně (Abeti et al., 2018; Lee, 2023). Bezpečnost a účinnost omaveloxolonu u pacientů s FA byla hodnocena v multicentrické (11 klinických centrech v USA, Evropě a Austrálii), randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze II – MOXIe. V první části trvající 12 týdnů byla identifikována optimální dávka léčiva, druhá část si kladla za cíl vyhodnotit efekt omaveloxolonu na neurologické funkce po 48 týdnech léčby (Lynch et al., 2018; Lynch et al., 2021). Zařazení pacienti (randomizováno 103, úplný analyzovaný soubor 82) byli ve věku 16–40 let, měli geneticky potvrzenou FA a výchozí skóre FA popsána Nicolasem Friedreichem Vysloven předpoklad dědičné povahy nemoci Objeven genetický defekt, který je podkladem FA FDA první schválená léčba FA 2023 1996 1876 1863 FA – Friedreichova ataxie; FDA – Úřad pro kontrolu potravin a léčiv Zdroj: autoři Obr. 2. Historické milníky v objevování a vývoji terapie FA N Buňka vystavena oxidativnímu stresu pro sníženou expresi frataxinu Snížené hladiny proteinu Nrf2 u FA Pokles přirozené schopnosti buňky redukovat stres a snížení produkce energie Účinek omaveloxolonu spočívá v částečném zvrácení některých důsledků nízkých hladin proteinu frataxinu Omaveloxon dočasně blokuje degradaci Nrf2, čímž udržuje jeho hladiny vysoké PROTEIN Nrf2 OMAVELOXON EUKARYTOTICKÁ BUŇKA FRIEDREICHOVA ATAXIE ZDRAVÁ BUŇKA EUKARYTOTICKÁ BUŇKA Buňka vystavena oxidativnímu stresu Snaha buňky neutralizovat škodlivé volné kyslíkové radikály aktivací hlavních regulátorů, které řídí buněčnou odezvu Protein Nrf2 reguluje skupinu detoxikačních a antioxidač‑ ních genů a také mitochon‑ driální aktivitu PROTEIN Nrf2 GENY ANTIOXIDAČNÍ ODPOVĚDI PRODUKCE ATP V MITOCHONDRIÍCH Obr. 3. Princip působení omaveloxolonu ATP – adenosintrifosfát; FA – Friedreichova ataxie; Nrf2 – nukleární erytroidní faktor 2 Upraveno podle: 2 Minute Mechanisms: Omaveloxolone. FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance) https://www.youtube.com/watch?v=ShynFqFiHUk
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=