NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(4):315-320 / www.neurologiepropraxi.cz 316 FARMAKOTERAPIE Fenfluramin Tab. 1. Premarketingové studie studie 1 (1501) DS (n = 119) 2–18 let x placebo studie 2 (1504) DS (n = 87) 2–19 let (add-on k STP) x STP studie 3 (1502) DS (n = 143 rozšíření st. 1, sloučená analýza x placebo studie 4, část 1 LGS (n = 263) 2–35 let x placebo studie 4, část 2 (OLE) LGS (n = 247) participanti st. 4, část 1 >1 rok (n = 172) studie 5 (OLE) DS (n = 232) participanti st. 1–3 1–3 roky (medián 37 týdnů) pozn. OLE = open label extension, DS = Dravetové syndrom, LGS = Lennox-Gastautův syndrom Design RCTs: 4–6týdenní „baseline“, 2–3týdenní titrační a 12týdenní udržovací fáze Dávkování FFA: 0,2–0,7 mg/kg/den (max. 26 mg/den) bez STP, resp. 0,4 mg/kg/den (max. 17 mg/den) se STP Sledované parametry: konvulzivní záchvaty u DS, záchvaty spojené s pády u LGS, bezpečnostní profil Primární a sekundární cíle: % redukce záchvatů oproti baseline, % respondérů (> 25, 50 a 75% redukce), CGI-I (Clinicial Global Impression of Improvement) mem (LGS). Od roku 2020 tak FFA jako orphan drug oficiálně rozšířil arzenál ASM pro léčbu DS, a od roku 2022 v USA, resp. 2023 v zemích Evropské Unie a ve Velké Británii také pro LGS. Unikátní mechanismus účinku spočívající v interakci se serotoninovými a sigma-1 receptory přináší pacientům kromě redukce záchvatů i další přísliby – na počtu záchvatů nezávislé zlepšení v oblasti kognitivních funkcí, emocí a behaviorálních projevů a v neposlední řadě také snížení rizika SUDEP (Sudden Unexpected Deapth in Epilepsy). Mechanismus účinku, farmakodynamika Za hlavní mechanismus účinku, zodpovědný pravděpodobně za protizáchvatové účinky i výše zmíněně benefity v oblasti komorbidit a SUDEP, se považuje duální působení FFA na serotoninových a sigma-1 receptorech, které hrají důležitou roli v udržování rovnováhy mezi excitačními (glutamátergními) a inhibičními (GABA‑ergními) neurálními sítěmi v mozku (Martin et al, 2021, Reeder et al., 2021). FFA interaguje minimálně se šesti ze čtrnácti známých subtypů 5-HT (= serotoninových) receptorů, přičemž podstatně častěji jako agonista (5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT3B, 5-HT2C, 5-HT4), méně často jako antagonista (5-HT1A). Nepochybně jde o komplexní interakci, nicméně dle animálních modelů je to právě agonistické působení, které redukuje záchvatovou aktivitu a nejspíše i riziko SUDEP (Sourbron et al., 2017; Hatini et Commons, 2020; Tupal et Faingolg, 2021). Vysokou afinitu má FFA i k sigma-1 receptorům (Martin et al, 2020). Mechanismem tzv. pozitivní modulace sigma-1 receptorů, ovlivňujícím druhotně činnost iontových kanalů, NMDA receptorů, receptorů trofických faktorů a řady dalších pochodů, snižuje FFA excitační glutamátergní signalizaci vedoucí nejen k redukci záchvatové aktivity, ale pravděpodobně i k žádoucímu ovlivnění forických, mnestických a exekutivních funkcí (Martin et al., 2021; Reeder et al., 2021). Další, podpůrné mechanismy účinku Obr. 1. Dravetové syndrom – procento respondérů (> 25, 50 a 75% redukce záchvatů) v závislosti na dávce fenfluraminu oproti placebu (převzato z Lagae et Sullivan et al., 2019) fenfluramin 0,7 mg/kg/den fenfluramin 0,2 mg/kg/den placebo Pacienti (%) Redukce četnosti konvulzivních záchvatů oproti base-line (%) 90 %, p < 0,0001 67 %, p = 0,0041 68 %, p < 0,0001 50 %, p = 0,0005 23 %, p = 0,0229 2 % 12 % 35 % 38 %, p = 0,0091 Obr. 2. Dravetové syndrom – procento respondérů (> 25, 50 a 75% redukce záchvatů) fenfluraminu v dávce 0,4 mg/kg/den v kohortě pacientů léčených stiripentolem (převzato z Nabbout et al., 2020) Redukce četnosti konvulzivních záchvatů (%) Pacienti (%) Fenfluramin Placebo
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=