NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2024;25(4):315-320 / www.neurologiepropraxi.cz 318 FARMAKOTERAPIE Fenfluramin FFA nejsou dosud jednoznačně identifikované, jejich existence se však předpokládá (Sourbron et Lagae, 2022). Farmakokinetika a interakční potenciál FFA má vysokou biologickou dostupnost v rozmezí 68–83 %. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje po perorálním podání v horizontu 3–5 hodin, rovnovážného stavu (tzv. steady‑state) pak za 4–5 dní (cca 4násobek eliminačního poločasu). Ustálená systémová expozice FFA vykazovala ve studiích poněkud nižší hodnoty u pacientů s LGS (ve srovnání s pacienty s DS při identických dávkách), rozdíl však není považován za významný. Více než 75 % FFA je biotransformováno na aktivní metabolit norfenfluramin (především prostřednictvím CYP1A2, CYP2B6 a CYP2D6, v menší míře CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4/5), další metabolity jsou již neaktivní. Eliminace probíhá většinově (> 90 %) močí ve formě metabolitů. Eliminační poločas FFA činí okolo 20 a norfenfluraminu okolo 30 hodin. U pacientů s renální insuficiencí není zvýšená expozice léku klinicky významná a úprava dávkování proto není doporučena. Naopak v případě těžké jaterní dysfunkce je volba šetrnějšího dávkovacího schématu plně na místě (SPC Fintepla®, 2024). Z farmakodynamických interakcí nelze nezmínit zvýšené riziko serotoninového syndromu při kombinované léčbě s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) či jinými serotoninergními léky (SSRI, SNRI, tricyklická antidepresiva aj.). Z farmakokinetických interakcí je klinicky nejvýznamnější kombinace se stiripentolem (STP; orphan drug pro léčbu záchvatů asociovaných s DS), který cestou inhibice CYP2C19 a CYP2D6 relevantně zvyšuje plazmatickou koncentraci FFA – právě z tohoto důvodu je maximální doporučená denní dávka FFA v této kombinaci snížena (viz indikace a dávkování). Naopak v provedených farmakokinetických studiích FFA podstatně neovlivňoval plazmatické koncentrace stiripentolu, valproátu, klobazamu ani nor ‑klobazamu, úprava dávkování těchto ASM tak zřejmě nebude nutná (Martin et al., 2022). Opatrnost je na místě při současné léčbě silnými induktory či inhibitory jaterních enzymů. Obr. 4. Lennox-Gastaut syndrom – redukce záchvatů dle jednotlivých subtypů (převzato z Knupp et al., 2023) Změna ve frekvenci záchvatů (medián v %) Trvání léčby fenfluraminem (měsíce) GTCS Tonické Atonické Tonicko-atonické - 48,8%; P < 0,0001 (n = 106) - 35,8%; P < 0,0001 (n = 186) - 33,3%; P=0,2835 (n = 89) -29,9 %; P= 0,2313 (n = 46) 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 0 3 6 9 12 15 Obr. 5. Lennox-Gastaut syndrom – hodnocení CGI-I lékařem a rodičem (převzato z Knupp et al., 2023) Pacienti (%) Lékař CGI-I (n = 237) Rodič/ošetřovatel CGI-I (n = 230) výrazné nebo velké zlepšení (31,4%; 44,1%) (29,1%; 41,8%) (50,0%; 62,9%) (52,5%; 65,5%) bez zlepšení 37,6 % 35,2 % 56,5 % 59,1 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Obr. 3. Lennox-Gastaut syndrom – procento respondérů ( > 25, 50 a 75% redukce záchvatů asociovaných s pády) v rámci 12měsíčního hodnoceného období (převzato z Knupp et al., 2023) Pacienti (%) > 25% redukce záchvatů (48,3; 61,2) (25,3; 37,4) (7,9; 16,4) (0,3; 3,6) > 50% redukce záchvatů > 75% redukce záchvatů žádný nebo ojedinělý záchvat 54,8 % 31,1 % 11,6 % 1,2 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=