www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2025;26(1):17-23 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 19 HLAVNÍ TÉMA Genetika Alzheimerovej choroby a demencie s Lewyho telieskami nezávislými od amyloidu beta, ktoré zahŕňajú synaptickú plasticitu, homeostázu cholesterolu, neurovaskulárne funkcie a neurozápal (Liu et al.,2013). Liečba AD cielená na ApoE by sa mala zamerať na obnovenie fyziologického stavu funkcie ApoE prostredníctvom zvýšenia expresie protektívnej izoformy ApoE2 a/alebo znížením expresie ApoE4 (Liu et al., 2013). Rovnako sa skúmané stratégie zameriavajú na zvýšenie lipidizácie molekuly ApoE4 a tým inhibíciu jej škodlivých účinkov (Noveir et al., 2022). Stále však neexistuje jednoznačný dôkaz o prepojení amyloidovej a tau proteínovej patológie v mozgu, ako ani presný mechanizmus, akým ApoE4 stimuluje rozvoj tau proteínovej patológie. Ďalšou prominujúcou otázkou stále ostáva, čo spôsobuje neurodegeneráciu u ApoE4 nenositeľov, ktorých je minimálne 30 % spomedzi LOAD. V kontexte novej éry v terapii Alzheimerovej choroby monoklonálnymi protilátkami proti beta amyloidu je potrebné uviesť, že pacienti s genotypom APOE4/4 by mali byť vylúčení z tejto liečby vzhľadom na vysoké riziko fenoménu ARIA (amyloid related imaging abnormality). APOE4/4 homozygoti majú spravidla skorší nástup ochorenia, rýchlejší priebeh a výraznejšiu cerebrálnu amyloidnú angiopatiu (CAA) v porovnaní s heterozygotmi alebo nenositeľmi ε4 alely (Abushakra et al., 2020). Od roku 2005 prebieha intenzívne hľadanie ďalších kauzálnych génov pre Alzheimerovu chorobu s neskorým začiatkom, ale aj iné demencie so skorým začiatkom. Postupne boli zistené ďalšie gény. TREM2 TREM2 (triggering receptors expressed on myeloid cells – TREMs receptors) predstavujú receptorovú rodinu modulujúcu nešpecifickú imunitu. Sú exprimované na mnohých bunkách imunitného systému vrátane neutrofilov, monocytov, mikroglie a osteoklastov. Napomáhajú odstraňovaniu bunkového debrisu a opotrebovaných proteínov bez aktivácie excesívneho zápalu. Zriedkavé mutácie v TREM2 géne sú asociované s rizikom Alzheimerovej choroby, ale aj s rizikom FTD/ ALS komplexu (Winfree et al., 2023). Hoci mutácie TREM2 ani zďaleka nedosahujú význam ApoE, ukázali však doteraz neznáme prepojenie Alzheimerovej choroby s mikrogliou a zápalom a tým aj novú cestu výskumu. Deceleračné alebo protektívne gény pre Alzheimerovu chorobu a ďalšie demencie CD33 Zaujímavým objavom je zapojenie polymorfizmu v géne CD33, SNP rs3865444, do patogenézy Alzheimerovej choroby. CD33, tiež známy ako imunoglobulín viažuci kyselinu sialovú lektín-3 (SIGLEC-3), transmembránový receptor, ktorý hrá dôležitú úlohu v patogenéze AD inhibíciou absorpcie amyloidu beta mikrogliou. Prvotné štúdie preukázali, že rs3865444 polymorfizmus mierne zvyšuje riziko AD (Hollingworth et al., 2011; Naj et al., 2011), ďalšie štúdie a metaanalýzy však zdokumentovali, že znižuje riziko AD, OR (odds ratio) 0,80 a predlžuje vek začiatku ochorenia (Ebbert et al., 2014; Lambert et al., 2013). Tento efekt je však prítomný len u ApoE4 nositeľov. V multicentrickej slovenskej štúdii, v ktorej sme vyšetrili vzorky 206 LOAD pacientov a 487 kontrol, sme potvrdili deceleračný efekt CD33 rs3865444 polymorfizmu na rozvoj AD u ApoE4 nositeľov (Javor et al., 2020). PLCG2 Špecifický variant PLCG2 génu rs72824905-G, kódujúci fosfolipázu Cγ2, je podľa rozsiahlej multicentrickej štúdie (Van der Lee et al., 2019) asociovaný so znížením rizika pre AD (OR = 0,57) aj DLB (OR = 0,54) a FTD (OR = 0,61). Fosfolipáza Cγ2 je zapojená do signálnych dráh imunitných procesov a je vysoko exprimovaná v mikroglii. Van der Lee a kolektív na vzorke 53 627 pacientov s neurodegeneráciami, 3 516 dlhovekých ľudí bez kognitívneho deficitu a 149 290 kontrol preukázali, že uvedený variant okrem zníženia rizika pre demencie je spojený so signifikantným predĺžením života. Efekt sa pripisuje hlavne down-regulácii prozápalových génov mikroglie a imunitných buniek. Každoročne sú publikované ďalšie gény susceptibility pre Alzheimerovu chorobu na základe multicentrických projektov WES (whole exome sequencing), WGS (whole genome sequencing), resp. GWAS (genome wide association studies). V súčasnosti je ich známych viac ako 100. V ďalšom slede sme vybrali 23 génov na základe ich dôkazu zapojenia sa do patogenézy Alzheimerovej choroby a relatívneho rizika. Prehľad týchto génov uvádzame v tabuľke 1 a pre lepšiu ilustráciu ich významu aj na grafe 1. Pri týchto „nových“ génoch susceptibility sa miera ich rizikovosti ešte len formuje na základe real world data a ich polymorfizmy ešte nemajú stanovené presné OR (odds ratio) ani relatívne riziko. Rovnako nie je presne známa ich frekvencia u pacientov s AD ani v bežnej populácii. Funkcia génov zapojených do patogenézy Alzheimerovej choroby Gény zapojené do patogenézy Alzheimerovej choroby môžeme rozdeliť do siedmych hlavných kategórií na základe funkcie proteínov, ktoré tieto gény kódujú: 1APP metabolizmus (APP, PSEN1, PSEN2, APOE, SORL1, CASS4, INPP5D, MME), tau metabolizmus (FERMT2, CASS4), cholesterol a lipidový metabolizmus (APOE, SORL1, ABCA7, CLU), imunita, komplementový systém, inflamácia (TREM2, ABCA7, CLU, CR1, CD33, EPHA1, MEF2C, INPP5D, MS4A6A, MS4A4E, HLA-DRB5 a DRB1), endocytóza (SORL1, PICALM, BIN1, CD2AP, LRRK), cytoskelet a vývoj axónov, axonálny transport (EPHA1, NME8, MEF2C, BIN1, DCTN1, CELF1), epigenetika (ZCWPW1). Epistatická interakcia genetických variantov pri Alzheimerovej chorobe Epistáza je fenomén v genetike, pri ktorom je účinok génovej mutácie závislý od prítomnosti alebo neprítomnosti mutácií v jednom alebo viacerých iných génoch, označovaných ako modifikačné gény. Inými slovami, účinok mutácie je závislý od genetického pozadia, v ktorom sa vyskytne. Ako príklad možno uviesť už spomínaný rs3865444 polymorfizmus génu CD33, ktorého mierny deceleračný efekt na rozvoj AD sa uplatňuje, len ak je jedinec nositeľom ApoE4. Rovnako však efekt dvoch mutácií u jedného jedinca môže byť akceleračný, napr. výskyt ApoE4 a TREM2 mutácie, ktorý skracuje vek nástupu AD. Súbežné mutácie u jedného jedinca môžu mať preto nielen sumačný, ale až znásobujúci efekt na rozvoj patologického fenotypu. Koncept epistázy vznikol v genetike už v roku 1907, ale jeho význam vo svetle nových poznatkov neustále narastá.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=