NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(1):17-23 / www.neurologiepropraxi.cz 22 HLAVNÍ TÉMA Genetika Alzheimerovej choroby a demencie s Lewyho telieskami DLB. Rodiny s mutáciou alfa synukleínu majú často reportovaných jedincov s prejavmi PD, ale aj DLB (Outeiro et al., 2016). Vieme, že mutácie SNCA sú kauzálne pre PD. Je to teda fenotypová variabilita u konkrétneho jedinca, ktorý vyvinie DLB, alebo je to PD so skorým prejavom demencie? To sú všetko nezodpovedané otázky. Ďalší gén, ktorého mutácie sú kauzálne pre PD a sporadicky je detegovaný pri familiárnej aj sporadickej DLB, je EIF4G1. EIF4G1 kóduje mRNA translation initiation factor eIF4G1, ktorý umožňuje iniciáciu translácie, je zapojený do mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie, axonálnej morfogenézy a do mechanizmov pamäti (Bentivenga et al., 2024; Keogh et al., 2016). Rovnako u pacientov s DLB boli zistené potenciálne kauzálne mutácie v niektorých autozomálne dominantných alebo recesívnych génoch spojených s inými neurodegeneratívnymi ochoreniami, napr. PARK2, CHMP2B, PSEN2, SQSTM1, EIF4G1 a GIGYF2 (Keogh et al., 2016). Recentne publikovaná komprehensívna štúdia talianskych autorov, ktorá zahŕňala 22 pacientov s rýchle progredujúcou DLB, identifikovala ApoE4 genotyp u 43 % pacientov, pričom u siedmych pacientov bola identifikovaná mutácia, resp. polymorfizmus génov GBA, EIF4G1, VPS13C, GRN, SYNJ1, NOTCH3 a MYORG (Bentivenga et al., 2024). Z tohto ďalej vyplýva, že DLB je veľmi heterogénnou entitou spomedzi neurodegenerácií a nemá gén, ktorého mutácie by ju špecificky spôsobovali. ApoE4 je prítomný približne v 45 – 50 % prípadov, spravidla u tých, ktorí majú súbežnú alzheimerovskú patológiu. Druhým najvýznamnejším génom, ktorého polymorfizmy, resp. mutácie sú asociované s DLB, je GBA gén (kódujúci enzým glukocerebrozidázu). Pri PD sa nájde približne v 7 % prípadov (OR ~8), pri DLB približne u 10 % postihnutých (Rongve et al., 2019). V súvislosti s GBA je potrebné spomenúť gén SCARB2, kódujúci lysosomal integral membrane protein 2 (LIMP-2), ktorý je zapojený do lyzozomálnych procesov, lyzozomálneho a endozomálneho transportu a je kľúčový pre správne fungovanie glukocerebrozidázy v lyzozóme. Ďalším génom, ktorý v komprehensívnej GWAS európskeho DLB konzorcia vykazoval nadprahový signál, bol ZFPM1. Jeho génový produkt zinc finger protein je zapojený do epigenetických procesov a regulácie génovej expresie (Keogh et al., 2016). Najčastejším genetickým nálezom pri DLB je teda prítomnosť mutácií alebo polymorfizmov génov zapojených do patogenézy Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby alebo iných neurodegeneratívnych ochorení. Možno teda konštatovať, že DLB nemá unikátne genetické pozadie, ale je kombináciou genetiky AD, PD a iných neurodegenerácií. Inými slovami, mohlo by to znamenať, že jedinec, ktorý ochorie na DLB, spravidla nesie kombináciu génov susceptibility pre Alzhimerovu chorobu, najmä ApoE4, Parkinsonovu chorobu (najmä GBA) a iné neurodegenerácie. DLB je teda veľmi heterogénnou neurodegeneratívnou entitou a až ďalší systematický výskum odhalí jej etiologické a patogenetické mechanizmy. Prehľad génov susceptibility pre DLB prináša tabuľka 2. Prelínanie klinickej a vedeckej roviny pri genetickom testovaní pacientov s Alzheimerovou chorobou a príbuznými demenciami Genetické vyšetrenie pri AD a príbuzných demenciách a celkový koncept genetického testovania má syntetický klinicko-vedecký význam, pričom hranice medzi týmito dvomi rovinami sa ťažko stanovujú. V praxi ani nemá zmysel tieto dve časti oddeľovať, lebo klinická rovina napomáha vedeckej a vedecká rovina zásadne posúva pochopenie komplexnosti ochorenia a posúva klinickú rovinu dopredu. V súčasnosti nie sú vypracované smernice (guidelines) pre genetické testovanie pri Alzheimerovej chorobe a príbuzných demenciách, ktoré by mali charakter všeobecného odporúčania na európskej alebo svetovej úrovni. Koncept genetického testovania je značne závislý od konkrétneho centra pre Alzheimerovu chorobu, jeho možností, finančnej a grantovej podpory. Vo veľkých európskych centrách pre Alzheimerovu chorobu, ako Amsterdam, Štokholm, ale aj vo väčšine centier v USA je odber materiálu na genetiku integrálnou súčasťou protokolu minimálne dve desaťročia. Okrem diagnostiky aktuálne známych génov sa DNA uchováva v ich DNA knižnici, aby slúžila na ďalšie testovania a výskum v budúcnosti. Podobný koncept genetického testovania máme aj v Centre pre kognitívne poruchy a demencie v rámci I. neurologickej kliniky LF UK v Bratislave. Tab. 2. Prehľad genetického pozadia demencie s Lewyho telieskami v kontexte súčasných informácií Oficiálny symbol génu Názov génu/ proteínu Lokalizácia génu Funkcia v organizme a predpokladaný mechanizmus zapojenia do patologických procesov Gény asociované s DLB/kauzálne mutácie DLB nemá evidentné kauzálne mutácie Rizikové lokusy APOE apolipoprotein E 19q13.2 cholesterol a lipidový metabolizmus, metabolizmus APP GBA glucocerebrosidase 1q21 lyzozomálna hydroláza, metabolizuje glykosfingolipidglukosylceramid (GlcCer) na ceramid a glukózu SNCA synuclein alfa 4q22.1 synaptická transmisia, kolokalizuje v blízkosti synaptických vezikúl; kontrola uvoľňovania neurotransmiterov prostredníctvom SNARE komplexu SCARB2 lysosomal integral membrane protein 2 (LIMP-2) 4q21.1 lyzozomálne procesy, lyzozomálny a endozomálny transport ZFPM1 zinc finger protein, FOG family member 1 16q24.2 epigenetické procesy; regulátor génovej expresie PARK2 parkin 6q25-27 ubikvitín proteazómový systém komponent E3 ubiquitín ligázového komplexu, zodpovedného za ubiquitín-proteazóm-mediovanú degradáciu α-synukleínu SQSTM1 sequestosome-1 5q35.3 signálny hub pre viaceré signálne dráhy, autofágiu, mitochondriálne procesy, mitochondriálnu biogenézu a metabolický reprogramming EIF4G1 mRNA translation initiation factor eIF4G1 19q13.3 umožňuje iniciáciu translácie, je zapojený do mitochondriálnej oxidatívnej fosforylácie, axonálnej morfogenézy a do mechanizmov pamäti NOTCH3 neurogenic locus NOTCH homolog protein 3 (NOTCH 3) 19p13.12 sprostredkovanie komunikácie medzi bunkami hladkej svaloviny ciev, modifikácia transmembránových proteínov
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=