NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(1):24-30 / www.neurologiepropraxi.cz 26 HLAVNÍ TÉMA Genetika frontotemporálnej demencie Sémantická demencia (SD) syn: sémantický variant PNFA Sémantická demencia je charakterizovaná postupnou stratou porozumenia hovorenej reči a jednotlivých slov. Rečový prejav je v úvode fluentný, prítomná je však anomia (neschopnosť pomenovania predmetu), sémantické parafázie (zámena slov z rovnakej kategórie). Význam slov sa stráca napriek zachovanej schopnosti ich čítať a písať. S progresiou ochorenia je reč stále plynulá a bez námahy, ale obsahovo prázdna. Postupne pacient produkuje slovný šalát, ktorému ani sám nerozumie. Takisto je prítomná zraková asociačná agnózia (neschopnosť pomenovať videné predmety). V pokročilých štádiách ochorenia pacient postupne prestáva rozprávať a takisto sa môžu vyskytnúť príznaky podobné dysexekutívnemu variantu, s apatickými symptómami v popredí. Prvé komplexné diagnostické kritériá pre sémantickú demenciu vypracoval Neary v roku 1998 (Neary et al., 1998). Revidované diagnostické kritériá zahŕňajúce podporu neurozobrazovacích metód boli zostavené v roku 2011 (GornoTempini et al., 2011). Zobrazovacie metódy Pri neurozobrazovacích metódach u pacientov s FTLD zisťujeme atrofiu (pri vyšetrení magnetickou rezonanciou) alebo hypometabolizmus (pri vyšetrení prostredníctvom SPECT alebo PET) frontálnych a temporálnych lalokov. Pri bv-FTD sú atrofiou a hypometabolizmom spravidla symetricky postihnuté frontálne laloky a predný pól temporálnych lalokov (Rascovsky et al., 2011). Pri progresívnej non-fluentnej afázii je atrofia asymetrická s prevahou v dominantnej (najčastejšie ľavej) hemisfére. Pri agramaticko- -non-fluentnom variante je atrofiou a hypometabolizmom najviac postihnutá fronto-inzulárna oblasť, pri logopenickom ľavá perisylviánska oblasť (Gorno-Tempini et al., 2011). Pri sémantickej demencii zisťujeme atrofiu a hypometabolizmus predného pólu temporálneho laloka s prevahou v dominantnej hemisfére (Gorno-Tempini et al., 2011). Histopatológia a imunohistochémia Neuropatologické subtypy frontotemporálnej lobárnej degenerácie a ich bližšia charakteristika je zhrnutá v tabuľke 1. Klinicko-patologické korelácie Doteraz bolo publikovaných päť väčších štúdií zaoberajúcich sa klinicko-patologickými koreláciami v rámci syndrómov FTD, CBD a PSP (Hodges et al., 2004; Josephs et al., 2006; Kertesz et al., 2005; Snowden et al., 2007; Grossman et al., 2012). Štúdie zbierali dáta z viac ako desaťročného sledovania a korelovania klinických syndrómov a im zodpovedajúcich histopatologických subtypov. Súhrnne možno povedať, že prípady behaviorálneho variantu FTD vykazovali 40 % FTLD-tau, 40% FTLD-TDP a 20 % FTLD-FUS patológiu. Prípady PNFA vykazovali FTLD-tau patológiu až v 70 %. Prípady sémantickej demencie boli asociované s FTLD-TDP patológiou až v 83 %. Logopenický variant PNFA vykazuje vo viac ako 60 % prípadov alzheimerovskú patológiu a tvorí najvýraznejší prienik s logopenickým variantom AD. Až 90 % prípadov PSP malo PSP patológiu, obdobne až 90 % prípadov CBD malo CBD patológiu. Najvýraznejšiu asociáciu vykazovali prípady FTD-MND, kde bola takmer výlučne FTLD-TDP patológia. Klinicko-patologické a klinicko-genetické korelácie pri familiárnych FTLD Prevažná väčšina prípadov FTLD je sporadická. Genetické pozadie sa predpokladá v približne 30–50 % prípadov (Sieben et al., 2012). Najdlhšie známou a najlepšie dokumentovanou príčinou familiárnych foriem FTLD sú mutácie v MAPT géne, kódujúcom tau proteín. Typickým prejavom nositeľov mutácie je bv-FTD so všetkými jadrovými znakmi, skorým začiatkom a často pridruženými príznakmi parkinsonizmu. Najčastejším histologickým prejavom je FTLD-tau patológia, konkrétne FTLD-tau PiD (Pickove telieska) (Josephs et al., 2006; Kertesz et al., 2005; Josephs et al., 2011). Ďalší gén asociovaný s familiárnou FTLD je GRN kódujúci progranulín. Klinicky sa nositelia mutácie progranulínu môžu manifestovať ako CBD, PNFA alebo bv-FTD v približne ekválnom rozložení (Sieben et al., 2012; Josephs et al., 2011). Mutácie progranulínu sú v prevažnej väčšine prípadov asociované s FTLD-TDP patológiou, konkrétne so subtypom I s intranukleárnymi inklúziami (Sieben et al., 2012; Snowden et al., 2011). Nositelia hexanukleotidovej expanzie G4C2 v C9orf72 géne sa klinicky manifestujú ako bv-FTD, FTD-MND syndróm alebo ako PNFA. Post mortem nachádzame takmer výlučne FTLD-TDP patológiu (Josephs et al., 2011; Snowden et al., 2011). Ďalšie zriedkavejšie mutácie asociované s FTLD zahŕňajú gény VCP, CHMP2B, TARDP a FUS. Mutácie vo VCP géne, ktorý kóduje valosin containing protein, sú spojené s autozomálne dominantným FTD syndrómom asociovaným s Pagetovou chorobou a myozitídou s inklúznymi telieskami (Sieben et al., 2012). Mutácie v CHMP2B géne boli doteraz opísané len v dvoch rodokmeňoch a prejavom bol bv-FTD (Josephs et al., 2011). Histologicky bola prítomná zriedkavá FTLD-UPS patológia. Mutácie v TARDP géne a FUS géne sú hlavne asociované s MND, asi v 30 % ich nositelia vyvinú spravidla FTD-MND syndróm, ktorý je takmer výlučne asociovaný s FTLD-TDP patológiou (Josephs et al., 2011; Sieben et al., 2012). Takisto sú opisované prípady bv-FTD bez MND s FUS patológiou (Josephs et al., 2011). Zaujímavosťou je, že histopatoloTab. 1. Nomenklatúra pre neuropatologické subtypy frontotemporálnej lobárnej degenerácie (Mackenzie et al., 2010) Histopatologický typ Histopatologický subtyp Asociované gény FTLD-tau FTLD-tau PiD CBD PSP AGD MSTD NFT-dementia WMT-GGI unclassifiable MAPT FTLD-TDP Typ A, B, C, D unclassifiable GRN, VCP TARDBP FTLD-UPS FTD-3 CHMP2B FTLD-FUS aFTLD-U NIFID BIBD FTLD-ni FUS aFTLD-U – atypical frontotemporal lobar degeneration with ubiquitinated inclusions; AGD – argyrophilic grain disease; BIBD – basophilic inclusion body disease; CBD – corticobasal degeneration; CHMP2B – charged multivesicular body protein 2B; FTD-3 – frontotemporal dementia linked to chromosome 3; FTLD – frontotemporal lobar degeneration; FUS – fused in sarcoma; GRN – progranulin gene; IF – intermediate filaments; MAPT – microtubule associated protein tau; MSTD – multiple system tauopathy with dementia; NFT-dementia –neurofibrillary tangle predominant dementia; ni – no inclusions; NIFID – neuronal intermediate filament inclusion disease; PiD – Pick’s disease; PSP – progressive supranuclear palsy; TARDBP – transactive response DNA binding protein – TDP, TDP-43; UPS – ubiquitin proteasome system; VCP – valosin containing
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=