NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(1):24-30 / www.neurologiepropraxi.cz 28 HLAVNÍ TÉMA Genetika frontotemporálnej demencie asociovaný s mutáciou v subjednotke endozomálneho ESCRTIII-komplexu na chromozóme 3 (Mackenzie et al., 2011). Mutácie v géne VCP kódujúcom proteín valozín sú spojené s autozomálne dominantným FTD syndrómom asociovaným s Pagetovou chorobou a myozitídou s inklúznymi telieskami. Alela ApoE4, ako uznávaný rizikový faktor pre Alzheimerovu chorobu, sa nezdá byť rizikovým faktorom pre FTLD (Sieben et al., 2012). V súčasnosti prevláda názor, že približne 30–50 % prípadov FTLD je genetického pôvodu s autozomálne dominantnou dedičnosťou, avšak variabilnou penetranciou a fenotypovou prezentáciou (Hodges, 2007; Sieben et al., 2012; Greaves et al., 2019). BvFTD a FTD asociovaná s MND (FTD-MND) alebo parkinsonizmom (FTDP) sa vyskytujú častejšie familiárne ako ostatné klinické syndrómy (Hodges, 2007). Molekulárne mechanizmy neurodegenerácie pri FTLD Mutácie tau proteínu pravdepodobne vedú k ochoreniu viacerými mechanizmami. Mutovaný proteín môže mať zvýšený sklon k agregácii do Pickových teliesok alebo iných neurofibrilárnych inklúzií zložených z rôznych druhov insolubilného tau. Mutovaný tau proteín môže takisto viesť k zníženiu mikrotubulárnej väzby, axonálneho transportu a postihnutiu ďalších procesov závislých od tau proteínu. Na zvieracích modeloch tauopatií sa už preukázali oba tieto mechanizmy. Príkladom môžu byť mutácie v alternatívne procesovanom exóne 10, ktoré vedú k nadmernej tvorbe 4R izoforiem, spôsobujúcej slabú mikrotubuTab. 2. Prehľad génov zapojených do patogenézy FTD a ich predpokladaná funkcia v organizme. Mutačná frekvencia hodnotí percentuálne zastúpenie mutácií konkrétneho génu v kohorte familiárnych FTD Oficiálny symbol génu Názov génu/proteínu Lokus Mutačná frekvencia (%) Funkcia v organizme Klinický fenotyp Histopatológia MAPT microtubule associated protein tau 17q21.32 0 – 50 funkcia, stabilita a dynamické zmeny mikrotubulov bv-FTD FTLD-tau C9orf72 C9orf72 9p21 14 – 8 interakcia s nukleárnou membránou, cytoskeletom, mitochondriami, podpora expresie génov, podpora oxidatívnej fosforylácie bv-FTD, PNFA, FTD-MND FTLD-TDP GRN progranulín (PGNR) 17q21.32 3 – 26 široko exprimovaný rastový faktor, hrá úlohu vo vývoji, v tumorigenéze, reparácii rán, zápale a aktivácii signálnych dráh kontrolujúcich bunkový cyklus a delenie buniek kľúčová úloha vo vývoji, prežívaní, funkcii a udržiavaní neurónov a mikroglie CBD, bv-FTD, PNFA FTLD-TDP TARDBP TARDBP transactive response DNA binding protein, TDP-43 1p21 3 – 5 transkripčný faktor v neurónoch, regulácia transkripcie, alternatívneho splicingu mRNA, mRNA stability a translácie FTD-MND FTLD-TDP FUS FUS (fused in sarcoma) 16p13 2 – 5 transkripčný faktor, viaže sa na DNA aj RNA a ovplyvňuje tiež epigenetické procesy FTD-MND FTLD-FUS CHMP2B charged multivesicular body protein 2B 3p11.2 < 1 biogenéza multivezikulárnych teliesok a triedenie ubikvitinovaného nákladu do intraluminálnych vezikúl počas endozomálnolyzozomálneho trafickingu bv-FTD FTLD-UPS VCP valosin containing protein 9p13.3 < 1 reguluje početné bunkové procesy vrátane organizácie chromatínu, membránovej fúzie, degradácie proteínov závislej od ubikvitínu a autofágie FTLD s myozitídou s inklúznymi telieskami a s Pagetovou chorobou FTLD-TDP Obr. 1. Genetická mapa ALS-FTD spektra znázorňujúca rok objavenia príslušného génu a jeho relatívny význam hodnotený na základe rozsahu výskumu a množstva publikácií v PubMed (podľa Al-Chalabi et al., 2012)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=