www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2025;26(1):24-30 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 29 HLAVNÍ TÉMA Genetika frontotemporálnej demencie lárnu väzbu, následnej dysfunkcii a agregácii 4R insolubilného tau. Presymptomatickí nosiči mutácií tau proteínu majú frontálny exekutívny deficit pri neuropsychologických testoch aj desať rokov pred predpokladaným nástupom demencie (Snowden et al., 2011). Progranulín a jeho koncové metabolity s biologickou aktivitou – granulíny – sú zapojené do veľkého počtu provitálnych procesov vrátane rastu a diferenciácie, reparačných a regeneračných procesov a regulácie bunkového cyklu. Fenotypová prezentácia mutácií je väčšinou autozomálne dominantná, patogenetický mechanizmus zahŕňa stratu funkcie s nedostatočnou podporou rastových faktorov a následnú neurodegeneráciu. Okrem toho, progranulínové mutácie vedú k intraneuronálnym a cytoplazmatickým inklúziám zloženým z DNA viažuceho proteínu TDP-43 (Snowden et al., 2011; Sieben et al., 2012). TDP-43 a FUS proteín patria medzi RNA viažuce proteíny a majú úlohu v transkripcii, v alternatívnom splicingu RNA a v produkcii mikroRNA (Polymenidou et al., 2011; LagierTourenne et al., 2012). V prípade ich mutácií dochádza k poruchám na epigenetickej úrovni (procesovanie RNA, produkcia mikro-RNA) a zásadným spôsobom sa narúša expresia génov. TDP-43 sa v rámci svojej biologickej funkcie podieľa na up-regulácii 362 génov a down-regulácii 239 génov (Polymenidou et al., 2011; Lagier-Tourenne et al., 2012). Epigenetika frontotemporálnej demencie K epigenetickým faktorom sa radí metylácia DNA, acetylácia histónov a účinok transkripčných faktorov. Všetky tieto procesy vedú k rozdielnemu vzorcu „zapínania a vypínania“ našich génov. Recentná štúdia holandských autorov preukázala, že v pacienti s FTD mali 14 rozdielne metylovaných génov a pacienti ALS-FTD spektrom až 224 rozdielne metylovaných génov. Metylačný vzorec týchto génov jednoznačne odlišoval pacientov s FTD alebo ALS-FTD od zdravých kontrol (Taskesen et al., 2017). Genetické testovanie u pacientov s FTD v praxi FTD a jej syndrómy sú typickým príkladom ochorenia, ktorého manažment patrí do centier pre kognitívne poruchy a demencie. Odber krvi na genetické vyšetrenie je spravidla štandardnou súčasťou diagnostickej batérie v centrách. U pacientov s jasným familiárnym výskytom FTD s vekom začiatku medzi 30. – 50. rokom života je vysoká pravdepodobnosť odhalenia genetickej poruchy. Preto by u týchto pacientov malo byť genetické vyšetrenie indikované automaticky. U pacientov bez familiárneho výskytu FTD sa genetické vyšetrenie tiež odporúča. Genetické testovanie má význam z diagnostického hľadiska, hľadiska predikcie rizika pre rodinných príslušníkov, ako aj z vedeckého hľadiska. Význam genetického vyšetrenia spočíva aj v indikácii pacienta na liečbu v rámci nových klinických štúdií, ako napr. v prípade nositeľov progranulínovej mutácie. Pri familiárnej FTD a identifikovanej mutácii alebo expanzii je možné vyšetrenie realizovať aj u potomkov pacienta. V prípade odhalenia kauzálnej mutácie je možné metódami asistovanej reprodukcie zastaviť šírenie patologického variantu v populácii a asymptomatických nositeľov evidovať pre budúce klinické skúšky inovatívnych terapií. LITERATÚRA 1. Al Chalabi, Jones A, Troakes C, et al. The genetics and neuropathology of amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol. 2012;124(3):339-52. 2. Arrant AE, Onyilo VC, Unger DE, Roberson ED. Progranulin Gene Therapy Improves Lysosomal Dysfunction and Microglial Pathology Associated with Frontotemporal Dementia and Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. J Neurosci. 2018;38(9):2341-2358. doi:10.1523/JNEUROSCI.3081-17.2018. 3. Cohen TJ, Lee VM, Trojanowski JQ. TDP-43 functions and pathogenic mechanisms implicated in TDP-43 proteinopathies. Trends Mol Med. 2011;17(11):659-667. doi:10.1016/j. molmed.2011.06.004. 4. Durmanova V, Javor J, Parnicka Z, et al. TREM2 coding variants in Slovak Alzheimer's disease patients. J Integr Neurosci. 2022;21(4):105. doi:10.31083/j.jin2104105. 5. Gass J, Cannon A, Mackenzie IR, et al. Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration. Hum Mol Genet. 2006; 15(20):2988-3001. 6. Giraldo M, Lopera F, Siniard AL, et al. Variants in triggering receptor expressed on myeloid cells 2 are associated with both behavioral variant frontotemporal lobar degeneration and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2013;34(8):2077.e11-2077.e2.077E18. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.02.016. 7. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S, et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011;76(11):1006-14. 8. Greaves CV, Rohrer JD. An update on genetic frontotemporal dementia. J Neurol. 2019;266(8):2075-2086. doi: 10.1007/ s00415-019-09363-4. 9. Grossman M. The non-fluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia. Lancet Neurol. 2012;11(6):545-55. 10. Guerreiro RJ, Lohmann E, Brás JM, et al. Using exome sequencing to reveal mutations in TREM2 presenting as a frontotemporal dementia-like syndrome without bone involvement. JAMA Neurol. 2013;70(1):78-84. doi:10.1001/jamaneurol.2013.579. 11. Hodges JR, Davies RR, Xuereb JH, et al. Clinicopathological correlates in frontotemporal dementia. Ann Neurol. 2004; 56(3):399-406. 12. Hodges JR. Clinical presentation of Frontotemporal dementia In: Hodges JR. (ed.) Frontotemporal dementia syndromes. Cambridge University Press. 2007; 38-79. 13. Ivantsik O, John A, Kydonopoulou K, et al. Novel Pathogenic Variants Leading to Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis in Greek Patients. Genes (Basel). 2024;15(3):309. Published 2024 Feb 28. doi:10.3390/genes15030309. Obr. 2. Klinicko-patologické a klinicko-genetické korelácie pri familiárnych FTLD
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=