NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(1):37-42 / www.neurologiepropraxi.cz 42 HLAVNÍ TÉMA Genetika extrapyramídových ochorení – orientácia v súčasných možnostiach a trendoch diagnostiky pre klinického neurológa pri niektorých fenotypoch môže aj pri zdanlivo sporadickom ochorení ísť u veľkej časti pacientov o genetické ochorenie – dobrým príkladom sú už spomínané expanzie v génoch FGF14 alebo RFC1 (CANVAS) u pacientov s late-onset ataxiou. Vzdelávanie sa v tejto oblasti alebo referovanie pacientov do špecializovaných centier je preto rozhodujúce pre včasné odhalenie ochorenia. V neposlednom rade je potrebné podotknúť, že v diferenciálnej diagnostike je nevyhnutné prednostne myslieť najmä na vylúčenie liečiteľných ochorení, napr. dopa-responzívnej dystónie, Wilsonovej choroby, Niemannovej-Pickovej choroby typu C a pod. Nové trendy v genetickej diagnostike hyperkinetických ochorení sa zameriavajú najmä na sofistikovanejšie analytické spracovanie štandardných short-readových WES a WGS sekvenovaní, napr. skríning repeatových expanzií, ktoré je možné najmä pri WGS zachytiť s pomerne vysokou presnosťou (Ibanez, 2022). Druhým výrazným pokrokom, ktorý sa nateraz využíva skôr vo výskume, ale očakávame jeho transfer aj do bežnej klinickej praxe v priebehu najbližších rokov, je long-read sekvenovanie vrátane sekvenovania jednotlivých diagnosticky komplikovaných génov, ale aj long-read WGS, ktoré je citlivejšie najmä pri diagnostike repeatových expanzií a ďalších typov mutácií, ktoré je technicky ťažšie zachytiť klasickým short-read WGS. V poslednom rade prichádza diagnostický posun aj s využitím dodatočných multiomics analýz (epigenóm, transkriptóm, proteóm), ktoré dokážu funkčne overiť patogenicitu genetických variantov nejasného významu, príkladom je analýza epigenetického/metylačného vzorca u nositeľov mutácie KMT2B s dystóniou (Mirza-Schreiber, 2022). Tieto sofistikované prístupy zvyšujú pravdepodobnosť genetickej diagnostiky pacientov a dávajú do budúcnosti prísľub efektívnejšieho personalizovaného prístupu k ich manažmentu. LITERATÚRA 1. Blauwendraat C, Nalls MA, Singleton AB. The genetic architecture of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2020 Feb;19(2):170178. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30287-X. Epub 2019 Sep 11. 2. Borsche M, Pereira SL, Klein C, Grünewald A. Mitochondria and Parkinson’s disease: Clinical, molecular, and translational aspects. J. Parkinsons. Dis. 2021;11:45-60. 3. Day JO, Mullin S. The genetics of Parkinson’s disease and implications for clinical practice. Genes (Basel). 2021;12:1006. 4. den Heijer JM, Kruithof AN, Moerland M, et al. A phase 1B trial in GBA1-associated Parkinson’s disease of BIA-28-6156, a glucocerebrosidase activator. Mov. Disord. 2023;38:1197-1208. 5. Deng X, Yuan L, Jankovic J, Deng H. The role of the PLA2G6 gene in neurodegenerative diseases. Ageing Res. Rev. 2023;89:101957. 6. Dzinovic I, Boesch S, Škorvánek M, et al. Genetic overlap between dystonia and other neurologic disorders: A study of 1,100 exomes. Parkinsonism Relat Disord. 2022;102:1-6. 7. Gustavsson EK, Follett J, Trinh J, et al. RAB32 Ser71Arg in autosomal dominant Parkinson’s disease: linkage, association, and functional analyses. Lancet Neurol. 2024;23:603-614. 8. Hernandez DG, Reed X, Singleton AB. Genetics in Parkinson disease: Mendelian vs. non-Mendelian inheritance. Journal of neurochemistry. 2016;139:59-74. 9. Hertz E, Chen Y, Sindransky E. Gaucher disease provides a unique window into Parkinson disease pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2024;20:526-540. 10. Ibañez K, Polki J, et al. Whole genome sequencing for the diagnosis of neurological repeat expansion disorders in the UK: a retrospective diagnostic accuracy and prospective clinical validation study. Lancet Neurol. 2022;21(3):234-245. 11. Klein C, Hattori N, Marras C. MDSGene: Closing data gaps in genotype-phenotype correlations of monogenic Parkinson’s disease. J. Parkinsons. Dis. 2018;8:S25-S30. 12. Kurian MA, Abela L. DNAJC6 Parkinson Disease. Seattle: University of Washington; 2021. 13. Lesage S, Mangone G, Tesson Ch, et al. Clinical variability of SYNJ1-associated early-onset parkinsonism. Front. Neurol. 2021;25:12:648457.doi: 10.3389/fneur.2021.648457. eCollection 2021. 14. Lorenzo-Betancor O. Novel compound heterozygous FBXO7 mutations in a family with early onset Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders. 2020;80:142-147. 15. Magrinelli F, Tesson CH, et al. PSMF1 variants cause a phenotypic spectrum from early-onset Parkinson’s disease to perinatal lethality by disrupting mitochondrial pathways. medRxiv. 2024. doi:10.1101/2024.06.19.24308302. 16. Maloney KA, Aleadden D, Coelln R, et al. Parkinson’s disease: Patients’ knowledge, attitudes, and interest in genetic counseling. J. Genet. Couns. 2018;27:1200-1209. 17. Menon PJ, Sambin S, Criniere-Boizet B, et al. Genotype- -phenotype correlation in PRKN-associated Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis. 2024;10:72. 18. Mirza-Schreiber N, Zech M, Wilson R, et al. Blood DNA methylation provides an accurate biomarker of KMT2B-related dystonia and predicts onset. Brain. 2022;145(2):644-654. 19. Nalls MA, et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: a meta- -analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol. 2019;18:1091-1102. 20. Pal G, Cook L, Schulze J, et al. Genetic testing in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2023;38:1384-1396. 21. Parlar SC, Grenn FP, Kim JJ, Baluwendraat C, Gan-Or Z. Classification of GBA1 variants in Parkinson’s disease: The GBA1-PD browser. Mov. Disord. 2023;38:489-495. 22. Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science. 1997;276:2045-2047. 23. Rizig M, Bandres-Cigor S, Makarious MB, et al. Identification of genetic risk loci and causal insights associated with Parkinson’s disease in African and African admixed populations: a genome-wide association study. Lancet Neurol. 2023;22:1015-1025. 24. Schneider SA, Bird T. Huntington's Disease, Huntington's Disease Look-Alikes, and Benign Hereditary Chorea: What's New? Mov Disord Clin Pract. 2016;3(4):342-354. 25. Stamelou M, Quinn NP, Bhatia KP. “Atypical” atypical parkinsonism: new genetic conditions presenting with features of progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration, or multiple system atrophy-a diagnostic guide. Mov. Disord. 2013;28:1184-1199. 26. Škorvánek M, Kolníková M, et al. Štandardný postup pre skríning zriedkavých geneticky podmienených extrapyramidových ochorení – I. revízia. 2021. Dostupné na: https://www.health.gov.sk/Zdroje?/Sources/dokumenty/ SDTP/standardy/Prevencia/032-1_REVIZIA-Standardny-postup-pre-skrining-zriedkavych-geneticky-podmienenych- -ochoreni.pdf. 27. Toft M, Ross OA. Copy number variation in Parkinson’s disease. Genome Med. 2010;2:62. 28. Tolosa E, Vila M, Klein C, Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat. Rev. Neurol. 2020;16:97-107. 29. Trinh J, Zeldenrust FMJ, Huang J, et al. Genotype-phenotype relations for the Parkinson’s disease genes SNCA, LRRK2, VPS35: MDSGene systematic review. Mov. Disord. 2018;33:1857-1870. 30. Zech M, Jech R, Boesch S, et al. Monogenic variants in dystonia: an exome-wide sequencing study. Lancet Neurol. 2020;19(11):908-918. 31. Zech M, Jech R, Boesch S, et al. Scoring Algorithm-Based Genomic Testing in Dystonia: A Prospective Validation Study. Mov Disord. 2021;36:1959-1964. 32. Zhu H, Hixson P, Ma W, Sun J. Pharmacology of LRRK2 with type I and II kinase inhibitors revealed by cryo-EM. Cell Discov. 2024;10:10.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=