HLAVNÍ TÉMA – NEUROGENETIKA Genetika epilepsií a súčasné možnosti ich genetickej diagnostiky Genetika Alzheimerovej choroby a demencie s Lewyho telieskami Genetika frontotemporálnej demencie Dědičné ataxie s nástupem po 50. roce věku Genetika extrapyramídových ochorení – orientácia v súčasných možnostiach a trendoch diagnostiky pre klinického neurológa Vrodené poruchy metabolizmu s neurologickými prejavmi v dospelom veku PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Protizáchvatové léky a interakce Verapamil v preventivní léčbě cluster headache Den povědomí o cluster headache 2025 Z POMEZÍ NEUROLOGIE Studium střevního mikrobiomu v kontextu neurologických poruch www.solen.cz | www.neurologiepropraxi.cz | ISSN 1213-1814 | Ročník 26 | 2025 Neurologie pro praxi 20251
Zkrácená informace o přípravku Uperold® Složení: Kalcifediol 255 mikrogramů v 1 měkké tobolce. Indikace: Léčba deficience vitaminu D (tj. hladina 25(OH)D < 25 nmol/l) u dospělých. Prevence deficience vitaminu D u dospělých s identifikovanými riziky, jako jsou pacienti s malabsorpčním syndromem, chronickým onemocněním ledvin, minerální a kostní poruchou (CKD-MBD) nebo jinými identifikovanými riziky. Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy u pacientů s deficiencí vitaminu D nebo s rizikem deficience vitaminu D. Dávkování: Jedna tobolka jednou měsíčně. U některých pacientů mohou být nutné vyšší dávky, maximálně 1 tobolka týdně. Kontraindikace: Hypersenzitivita na složky přípravku, hyperkalcemie (sérový vápník > 2,6 mmol/l) nebo hyperkalciurie, kalciová litiáza, hypervitaminóza D. Upozornění: Je nutný odpovídající příjem vápníku v potravě. Pro kontrolu terapeutických účinků proto mají být kromě 25(OH)D monitorovány následující parametry: sérový vápník, fosfor a alkalická fosfatáza a také vápník a fosfor v moči za 24 hodin. U poruchy funkce ledvin, srdečního selhání, sarkoidózy, tuberkulózy nebo jiného granulomatózního onemocnění podávat s opatrností a monitorovat – viz plné znění Souhrnu údajů o přípravku (SPC). Kalcifediol může interferovat se stanovením cholesterolu a vést k falešnému zvýšení cholesterolu v séru. Neužívat během těhotenství a při kojení. Symptomy a léčba předávkování viz plné znění SPC. Interakce: Fenytoin, fenobarbital, primidon a další induktory enzymů; srdeční glykosidy; léky, které snižují absorpci kalcifediolu, jako je kolestyramin, kolestipol nebo orlistat; parafin a minerální olej; thiazidová diuretika; některá antibiotika, jako je penicilin, neomycin a chloramfenikol; látky vázající fosfáty, jako jsou soli hořčíku; verapamil, vitamin D; doplňky vápníku; kortikosteroidy. Viz plné znění SPC. Nežádoucí účinky: Neznámá frekvence: hypersenzitivní reakce (jako je anafylaxe, angioedém, dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém / lokální otok a erytém); hyperkalcemie a hyperkalciurie. Balení: 5 měkkých tobolek. Držitel registrace: Berlin-Chemie AG, Berlín, Německo. Reg. číslo: 86/035/22-C. Datum poslední revize: 17. 10. 2023. Přípravek je vydáván pouze na lékařský předpis, není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním si přečtěte celý Souhrn údajů o přípravku, kde najdete úplný seznam nežádoucích účinků, kontraindikací a opatření pro použití. Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Uperold 255 mikrogramů měkké tobolky, poslední revize textu 17. 10. 2023. 2. Pérez-Castrillon JL, Duenas-Laita A, Brandi ML, et al. Calcifediol is superior to cholecalciferol in improving vitamin D status in postmenopausal women: a randomized trial. J Bone Miner Res. 2021;36(10):1967-1978. 3. PérezCastrillon JL, Usategui-Martin R, Pludowski P. Treatment of Vitamin D Deficiency with Calcifediol: Efficacy and Safety Profile and Predictability of Efficacy. Nutrients. 2022;14(9):1943. 4. Amrein K, Scherkl M, Hoffmann M, et al. Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide. Eur J Clin Nutr. 2020;74(11):1498-1513. Popis studie ref. č. 2 (Peréz et al., 2021): Design studie: Roční dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná multicentrická mezinárodní klinická studie fáze III-IV pro posouzení superiority. Cíl studie: Vyhodnotit účinnost a bezpečnost kalcifediolu 255 μg ve formě měkkých tobolek u postmenopauzálních žen s nedostatkem vitaminu D ve srovnání s cholekalciferolem. Pacienti: Pacientky (n = 303) s výchozí sérovou hladinou 25(OH)D < 50 nmol/l byly randomizovány v poměru 1:1:1 k užívání kalcifediolu 255 μg/ měsíc po dobu 12 měsíců (skupina A1), kalcifediolu 255 μg/měsíc po dobu 4 měsíců a placeba po dobu následujících 8 měsíců (skupina A2), nebo k užívání cholekalciferolu 25 000 IU/měsíc po dobu 12 měsíců (skupina B). Primární cílový parametr: Procentuální podíl pacientek se sérovými hladinami 25(OH) D > 75 nmol/l po 4 měsících. Výsledky: Ve 4. měsíci dosáhlo sérových hladin 25(OH)D > 75 nmol/l 35,0% postmenopauzálních žen léčených kalcifediolem a 8,2 % žen léčených cholekalciferolem (p < 0,0001). V žádné ze studovaných skupin nebyly hlášeny relevantní bezpečnostní problémy související s léčbou. Určeno pouze odborníkům ve smyslu zákona 40/1995 Sb. Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o., Budějovická 778/3, 140 00 Praha 4 – Michle, tel.: 267 199 333, e-mail: office@berlin-chemie.cz CZ-UPE-04-2024-v02-press Materiál schválen: červenec 2024 Indikace přípravku Uperold®:1 • Léčba deficience vitaminu D (tj. hladina 25(OH)D < 25 nmol/l) u dospělých. • Prevence deficience vitaminu D u dospělých s identifikovanými riziky, jako jsou pacienti s malabsorpčním syndromem, chronickým onemocněním ledvin, minerální a kostní poruchou (CKD-MBD) nebo jinými identifikovanými riziky. • Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy u pacientů s deficiencí vitaminu D nebo s rizikem deficience vitaminu D. JEDNA TOBOLKA JEDNOU MĚSÍČNĚ ŘEŠENÍ PRO MNOHO PACIENTŮ1,4 JEDNODUCHÉ DÁVKOVÁNÍ1 RYCHLEJŠÍ EFEKT2 ÚČINNÁ LÉČBA1,2 PREDIKOVATELNÉ VÝSLEDKY3 O KROK NAPŘED V LÉČBĚ I PREVENCI1 NEDOSTATKU VITAMINU D Novinka
www.neurologiepropraxi.cz / NEUROLOGIE PRO PRAXI 3 SLOVO ÚVODEM Vážené kolegyně a vážení kolegové, časopis Neurologie pro praxi zahajuje svůj 26. ročník a za tuto dobu se stal důležitou součástí české neurologické scény. Po celou dobu své existence zůstává věrný svému názvu a přináší recenzované přehledové články, kazuistická sdělení, rubriku farmakologie, pohledy na pomezí neurologie a dalších odborností, právní poradnu i medailonky z historie neurologie, a to vše s důrazem na praktickou využitelnost a vstřícnost ke čtenářům. Každému číslu vévodí hlavní téma, které sdružuje vyzvané články významných odborníků a pomáhá tak i kultivovat postgraduální vzdělávání mladých lékařů. Zakladatelem časopisu je prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FEAN, FAAN. Jeho vize časopisu, který bude přístupný široké (nejen) neurologické veřejnosti, aniž by slevoval z nároků na originalitu i odbornou kvalitu, a umožní publikovat články od mladých začínajících autorů vedle autorit ve svém oboru, se ukázala jako životaschopná a udržitelná. Je až neuvěřitelné, jak kvalita časopisu i jeho čtenost a oblíbenost s postupem času plynule stoupají. Navíc není ani bez zajímavosti přečíst si některé články ze starších ročníků (všechny jsou volně přístupné na www.neurologiepropraxi.cz), které mnohdy inspirují i dnes svou didaktičností a čtivostí. Vybrané editorialy rovněž vyšly knižně pod názvem Neuroeseje a Neurominiatury. Časopis dospěl do věku zkušené a vyrovnané zralosti, navíc se zachovanou hravostí a elegancí. To je velkým závazkem do budoucna a rovněž časem střídání. Slovy lorda Byrona „jedna z těch chvil, v nichž osud koně přepřahá.“ Profesor Rektor končí své aktivní vedení časopisu, který založil a řídil až dosud, a v tomto kontextu se rovněž obměňuje redakce a redakční rada. Neurologie pro praxi tak nyní vstupuje do dalších let s vizí pokračovat plynule v etablované bohaté tradici a k tomu se otevírat novým vizím a příležitostem 21. století. Kultivovaná sázka na strategický „win-win“ vztah mezi autory, kteří budou rádi psát, čtenáři, kteří budou rádi číst, a redakcí, která tuto synergii bude podporovat a pěstovat, by mohla vyjít! „Mais il en va d'une œuvre comme d'un arbre: plus les racines s'enfoncent dans la nuit dense de la terre, plus grand est le morceau de ciel que la ramure peut embrasser.“ (Michel Tournier) Ivane, prosím přijmi poděkování za velký počin, kterým Neurologie pro praxi je a zůstává, a budeme ho dále rozvíjet. Členové redakce, redakční rady a vydavatelství SOLEN jsou velmi rádi, že budeš aktivně pokračovat v našem realizačním týmu. za celý časopis prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D. hlavní editor
www.neurologiepropraxi.cz 4 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI SLOVO ÚVODEM 3 prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D. Slovo úvodem HLAVNÍ TÉMA – NEUROGENETIKA 8 prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD. Neurogenetika 9 Mgr. Natália Forgáčová, Mgr. Ingrid Lojová, RNDr. Ján Radvánszky, PhD., Mgr. Andrea Zaťková, PhD. Genetika epilepsií a súčasné možnosti ich genetickej diagnostiky 17 prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD., RNDr. Robert Petrovič, PhD., RNDr. Katarína Kolejáková, PhD., prof. MUDr. Peter Turčáni, PhD. Genetika Alzheimerovej choroby a demencie s Lewyho telieskami 24 prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD., RNDr. Robert Petrovič, PhD., RNDr. Katarína Kolejáková, PhD., prof. MUDr. Peter Turčáni, PhD. Genetika frontotemporálnej demencie 31 doc. MUDr. Martin Vyhnálek, Ph.D., MUDr. Emílie Vyhnálková, Ph.D., MUDr. Simona Karamazovová, MUDr. Zuzana Blichová, MUDr. Michaela Kuzmiak, Ph.D., MUDr. Jaroslava Paulasová-Schwabová, Ph.D. Dědičné ataxie s nástupem po 50. roce věku 37 MUDr. Miriam Ostrožovičová, prof. MUDr. Matej Škorvánek, PhD. Genetika extrapyramídových ochorení – orientácia v súčasných možnostiach a trendoch diagnostiky pre klinického neurológa 43 RNDr. Robert Petrovič, PhD. Vrodené poruchy metabolizmu s neurologickými prejavmi v dospelom veku PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY 48 MUDr. Jana Zárubová Protizáchvatové léky a interakce 54 MUDr. Pavel Řehulka, Ph.D., PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, Ph.D., PharmDr. Jitka Rychlíčková, MUDr. Martin Pešl, Ph.D. Verapamil v preventivní léčbě cluster headache Den povědomí o cluster headache 2025 Z POMEZÍ NEUROLOGIE 61 RNDr. Radka Roubalová, Ph.D., RNDr. Petra Procházková, Ph.D. Studium střevního mikrobiomu v kontextu neurologických poruch
ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU SKYCLARYS Název přípravku: Skyclarys 50 mg tvrdé tobolky. Složení: Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg omaveloxolonu. Úplný seznam pomocných látek je uveden v SPC. Terapeutické indikace: Přípravek Skyclarys je indikován k léčbě Friedreichovy ataxie u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let. Dávkování a způsob podání: Léčbu omaveloxolonem má zahájit a sledovat lékař se zkušenostmi v léčbě pacientů s Friedreichovou ataxií. Doporučená dávka je 150 mg omaveloxolonu (3 tvrdé tobolky, jedna o síle 50 mg) jednou denně. Pokud po užití přípravku dojde ke zvracení, nemá být lék nahrazen další dávkou. Pokud dojde k vynechání dávky, má být další dávka užita následující den jako obvykle. Nemá se užít dvojnásobná dávka, aby se nahradila vynechaná dávka. Přípravek je určen k perorálnímu podání. Omaveloxolon se má užívat nalačno nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Tobolky přípravku Skyclarys se mají polykat celé. U pacientů, kteří nejsou schopni polykat celé tobolky, je možné tobolky přípravku Skyclarys otevřít a celý obsah nasypat na 2 polévkové lžíce jablečného pyré. Pacienti musí celou směs léčivého přípravku a jídla okamžitě zkonzumovat nalačno nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Připravená směs se nesmí uchovávat k dalšímu použití. Porucha funkce jater: U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa-Pugha) není nutná úprava dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle ChildaPugha) se má dávka snížit na 100 mg jednou denně, přičemž je nutné pečlivě sledovat nežádoucí účinky. Pokud se objeví nežádoucí účinky, má se zvážit snížení dávky na 50 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa-Pugha) se nemá přípravek používat. Bezpečnost a účinnost přípravku Skyclarys u dětí a dospívajících ve věku do 16 let nebyly dosud stanoveny. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Zvýšení hladin aminotransferáz: Léčba omaveloxolonem v klinických hodnoceních s pacienty s Friedreichovou ataxií byla spojena se zvýšením hladin alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Hladiny ALT, AST a bilirubinu mají být před zahájením léčby omaveloxolonem monitorovány jednou měsíčně během prvních 3 měsíců léčby a poté pravidelně podle klinické indikace. Pokud se hladiny ALT nebo AST zvýší na > 5 × ULN, je třeba léčbu omaveloxolonem okamžitě přerušit a co nejdříve zopakovat vyšetření funkce jater. Pokud se laboratorní abnormality stabilizují nebo ustoupí, může být podávání omaveloxolonu znovu zahájeno. Pokud se hladiny ALT nebo AST zvýší na > 3 × ULN a hladina bilirubinu se zvýší na > 2 × ULN, je třeba léčbu omaveloxolonem okamžitě přerušit a co nejdříve zopakovat vyšetření funkce jater.Ve vyšetřeních se má pokračovat podle potřeby. Jakmile se laboratorní abnormality stabilizují nebo ustoupí, může být podávání přípravku Skyclarys znovu zahájeno s odpovídající frekvencí monitorování funkce jater. Lékové interakce: Omaveloxolon je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Souběžné používání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 může významně zvýšit systémovou expozici omaveloxolonu. Pokud se nelze vyhnout souběžnému používání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4, je třeba zvážit snížení dávky omaveloxolonu a monitorování stavu pacienta. Souběžné používání omaveloxolonu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 může významně snížit expozici omaveloxolonu, což může snížit účinnost omaveloxolonu. Pacienty, kteří jsou léčeni omaveloxolonem, je třeba upozornit, aby se při užívání omaveloxolonu vyhnuli souběžnému používání induktorů CYP3A4. Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní léčiva. Abnormality hladin lipidů: Léčba omaveloxolonem byla spojena se zvýšením hladiny cholesterolu v lipoproteinech o nízké hustotě (LDL) a snížením hladiny cholesterolu v lipoproteinech o vysoké hustotě (HDL). Před zahájením léčby omaveloxolonem mají být vyhodnoceny parametry lipidů a během léčby mají být tyto hodnoty pravidelně monitorovány. Abnormality hladin lipidů je třeba léčit podle standardních klinických doporučení. Zvýšení hladiny natriuretického peptidu typu B (BNP): Léčba omaveloxolonem byla spojena se zvýšením hladin BNP, ale bez současného zvýšení krevního tlaku nebo přidružených příhod přetížení organismu tekutinami nebo městnavého srdečního selhání. Kardiomyopatie a diabetes mellitus jsou u pacientů s Friedreichovou ataxií časté. Hladiny BNP mají být monitorovány před léčbou a pravidelně během léčby. Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky městnavého srdečního selhání souvisejícího s přetížením organismu tekutinami, jako jsou náhlý přírůstek tělesné hmotnosti (≥ 1,4 kg za 1 den nebo ≥ 2,3 kg za 1 týden), periferní otoky a dušnost. Pokud se objeví známky a příznaky přetížení organismu tekutinami, má být hladina BNP (nebo NT-proBNP) monitorována a má se postupovat podle standardních klinických doporučení. Léčba přípravkem Skyclarys má být během řešení přetížení organismu tekutinami přerušena. Pokud nelze přetížení organismu tekutinami náležitě řešit, má být léčba přípravkem Skyclarys ukončena. Podle klinického posouzení se důrazně doporučuje častější sledování pacientů, kteří byli nedávno hospitalizováni z důvodu přetížení organismu tekutinami v důsledku základního onemocnění jako kardiomyopatie, diabetické CKD IV. stupně nebo jiné etiologie. Snížení tělesné hmotnosti: Léčba přípravkem Skyclarys byla spojena s mírným poklesem tělesné hmotnosti. Je třeba pacientům doporučit, aby pravidelně sledovali svou tělesnou hmotnost. Pokud dojde k nevysvětlitelnému nebo klinicky významnému poklesu tělesné hmotnosti, pacient má být dále vyšetřen. Hypersenzitivní reakce: Přípravek Skyclarys je spojen s rizikem rozvoje hypersenzitivních reakcí zahrnujících kopřivku a vyrážku. Pokud dojde k výskytu hypersenzitivní reakce, je nezbytné v případě potřeby přijmout vhodná opatření. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích hypersenzitivity. Interakce s jinými léčivými přípravky: Omaveloxolon je substrátem CYP3A4. Souběžné podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (např. klarithromycinu, itrakonazolu, ketokonazolu, ciprofloxacinu, cyklosporinu, flukonazolu a fluvoxaminu) nebo induktorů CYP3A4 (např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, primidonu, rifampicinu, třezalky tečkované a efavirenu) ovlivní farmakokinetiku omaveloxolonu. Grapefruit a grapefruitová šťáva jsou inhibitory CYP3A4, proto je třeba pacienty upozornit, aby se jejich konzumaci při užívání přípravku Skyclarys vyhnuli. Fertilita, těhotenství a kojení: Přípravek Skyclarys se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nemá používat. Pacientky mají před zahájením léčby přípravkem Skyclarys, během léčby a po dobu 28 dnů po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci. Používání přípravku Skyclarys může snížit účinnost hormonální antikoncepce. Je třeba doporučit pacientkám, aby se vyhnuly souběžnému používání s kombinovanou hormonální antikoncepcí (např. ve formě tablet, náplastí, vaginálních kroužků). Ženy, které užívají hormonální antikoncepci, mají být poučeny, aby během souběžného používání a po dobu 28 dnů po ukončení užívání přípravku Skyclarys používaly alternativní metodu antikoncepce (např. nehormonální nitroděložní tělísko) nebo další nehormonální antikoncepční prostředky (např. kondomy). Údaje o přítomnosti omaveloxolonu v lidském mateřském mléce nejsou k dispozici. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Přípravek Skyclarys se v období kojení nemá podávat. Údaje o účincích přípravku Skyclarys na fertilitu u člověka nejsou k dispozici.Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje: Omaveloxolon má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Po užití omaveloxolonu se může objevit únava. Nežádoucí účinky:Velmi časté: chřipka, hypersenzitivita zahrnující kopřivku a vyrážku, snížená chuť k jídlu, bolest hlavy, orofaryngeální bolest, nauzea, průjem, zvracení, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST, bolest zad, svalové spazmy, únava, snížení tělesné hmotnosti. Časté: infekce močových cest, hypertriacylglycerolemie, zvýšená hladina lipoproteinů o velmi nízké hustotě, bolest horní části břicha, bolest břicha, zvýšená hladina GGT, dysmenorea, zvýšená hladina BNP. Předávkování: Pro přípravek Skyclarys neexistuje žádné specifické antidotum. Stav pacientů, u nichž dojde k předávkování, je nutno pečlivě sledovat a poskytnout jim odpovídající podpůrnou léčbu. Podmínky uchovávání: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Balení: 50 mg: Balení obsahující 90 (1 lahvička) tvrdých tobolek. Lahvička z HDPE s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem zapečetěná indukční fólií. Držitel rozhodnutí o registraci: Biogen Netherlands B.V., 1171 LP Badhoevedorp, Nizozemsko. Reg. číslo: EU/1/23/1786/001. Způsob úhrady a výdeje: Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Datum revize textu: 12/2024. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Před předepsáním léku se prosím seznamte s úplnou informací o přípravku. Biogen (Czech Republic) s.r.o., Na Pankráci 1683/127, 140 00 Praha 4, tel.: 255 706 200, www.biogen.com.cz Reference: 1. SKYCLARYS, Souhrn údaj o přípravku, datum poslední revize textu 12/2024. 2. A. Lynch DR et al. Ann Neurol. 2021; 89(2): 212 – 225. 3. Schulz JB, Boesch S, Bürk K, et al. Diagnosis and treatment of Friedreich ataxia: a European perspective. Nat Rev Neurol. 2009;5(4):222–234. 4. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Friedreich Ataxia. Form Approved OMB# 0925-0648 Exp. Date 06/2024. Accessed 05 April 2023. https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/friedreich-ataxia# 5. Cook A, Giunti P. Friedreich’s ataxia: clinical features, pathogenesis and management. Br Med Bull. 2017 Dec 1;124(1):19–30. doi: 10.1093/bmb/ldx034. PMID: 29053830; PMCID:PMC5862303 Biogen (Czech Republic) s.r.o., Na Pankráci 1683/127, Praha 4, 140 00 tel.: +420 255 706 200, www.biogen.com.cz Biogen-246442, leden 2025 NYNÍ MŮŽETE OVLIVNIT ŽIVOT PACIENTŮ S FRIEDREICHOVOU ATAXIÍ (FA)1, 2 FA je jedna z nejčastějších dědičných ataxií.3, 4 FA je závažné onemocnění spojené s progresivní svalovou slabostí, únavou a ztrátou koordinace vedoucí k invaliditě.3, 4 Diagnózu FA potvrzuje genetický test, který zahrnuje analýzu expanze GAA tripletu.3 Včasné potvrzení diagnózy uspíší poskytnutí specializované multidisciplinární péče vašim pacientům. Ta jim může pomoci udržet jejich nezávislost delší dobu.5 Přípravek SKYCLARYS je indikován k léčbě Friedreichovy ataxie (FA) u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let.1 SKYCLARYS - je indikován k léčbě Friedreichovy ataxie (FA) u dospělých a dospívajících ve věku od 16 let.1 - první lék, který pomáhá zpomalit progresi FA a pomáhá zachovat motorické funkce.1, 2
www.neurologiepropraxi.cz 6 OBSAH NEUROLOGIE PRO PRAXI SDĚLENÍ Z PRAXE 68 MUDr. Petra Mištríková Konopí jako lék 72 MUDr. Kamila Smolíková, MUDr. Pavel Potužník, Ph.D., MUDr. Jakub Vejskal Progresivní paralýza – příčina neurokognitivní poruchy v mladém věku 76 MUDr. Martin Richnavský, MUDr. Václav Boček, Ph.D. Dorzální míšní ischemie u mladé pacientky s otevřeným foramen ovale a primární trombofilií VIDEOKAZUISTIKA 81 MUDr. Iva Šrotová, Ph.D., Mgr. Naděžda Lasotová, MBA, MUDr. Marcela Dubová, MUDr. Jan Kočica, Ph.D., MUDr. Zuzana Pazdičová Dysfagie jako jeden z iniciálních symptomů roztroušené sklerózy u mladé pacientky … nenechte si ujít aktuální informace o možnostech medicínského vzdělávání FACEBOOK https://www.facebook.com/ SolenMedicalEducation/ @SolenMedicalEducation LINKEDIN https://www.linkedin.com/ company/solen-medical-education/ #solenmedicaleducation X https://twitter.com/ MedicalSolen @MedicalSolen ODEMČENÉ AKTUÁLNÍ ČLÁNKY PŘEHLED O VZDĚLÁVACÍCH AKCÍCH UPOZORNĚNÍ NA ZVÝHODNĚNÉ CENY SOUTĚŽE O VSTUPENKY NA KONGRESY INFORMACE O ON LINE KURZECH NOVINKY V E SHOPU … a mnoho dalšího
TIRÁŽ Vydavatel: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc, IČ 25553933 Adresa redakce: SOLEN, s. r. o., Lazecká 297/51, 779 00 Olomouc tel: 582 397 407, fax: 582 396 099 www.solen.cz Šéfredaktorka: Mgr. Zdeňka Bartáková bartakova@solen.cz Grafická úprava a sazba: DTP SOLEN, Lucie Šilberská Obchodní oddělení: Ing. Lenka Mihulková mihulkova@solen.cz, Charlese de Gaulla 3, 160 00 Praha 6 tel.: 233 340 201 Citační zkratka: Neurol. praxi. Registrace MK ČR pod číslem 10340 ISSN 1213-1814 (print) ISSN 1803-5280 (online) Časopis je excerpován do: EBSCO, Bibliographia Medica Čechoslovaca. Články prochází dvojitou recenzí. Vydavatel nenese odpovědnost za údaje a názory autorů jednotlivých článků či inzerátů. Reprodukce obsahu je povolena pouze s přímým souhlasem redakce. Redakce si vyhrazuje právo příspěvky krátit či stylisticky upravovat. Na otištění rukopisu není právní nárok. Redakční rada: doc. MUDr. Marek Baláž, Ph.D. 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno prof. MUDr. Michal Bar, Ph.D., FESO Neurologická klinika LF OU a FN Ostrava doc. MUDr. Hana Brožová, Ph.D. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha MUDr. Štěpánka Brušáková, Ph.D., MBA Neurologické oddělení Masarykova nemocnice Ústí nad Labem doc. MUDr. Tomáš Dorňák, Ph.D. Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc., FEAN Neurologická klinika FZS UP a Nemocnice Pardubice prof. MUDr. Zuzana Gdovinová, CSc., FESO, FEAN Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice prof. MUDr. Dana Horáková, Ph.D. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D., FEAN Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha prof. MUDr. Robert Jech, Ph.D. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha doc. MUDr. Ema Kantorová, PhD. Neurologická klinika JLF UK a UN Martin prof. MUDr. Jan Mareš, Ph.D., MBA Neurologická klinika 3. LF UK a FTN Praha prof. MUDr. Petr Marusič, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha MUDr. Ján Necpál, PhD. Neurologické oddelenie Nemocnice Zvolen doc. MUDr. Hana Ošlejšková, Ph.D. Neurologická klinika LF MU a FN Brno MUDr. Andrea Petrovičová, PhD. Neurologická klinika FN Nitra prof. MUDr. Irena Rektorová, Ph.D., FEAN 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno prof. MUDr. Jan Roth, CSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha prof. MUDr. Jarmila Szilasiová, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice doc. MUDr. Pavel Šiarnik, PhD. 1. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava prof. MUDr. Karel Šonka, DrSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN Praha prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., MHA, FEAN Neurologická klinika 3. LF UK a FNKV Praha doc. MUDr. Aleš Tomek, Ph.D., FESO Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha MUDr. Marta Vachová Neurologické oddělení Nemocnice Teplice prof. MUDr. Manuela Vaněčková, Ph.D. Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN Praha Ing. MUDr. David Zeman, Ph.D. Ústav laboratorní diagnostiky, Oddělení klinické biochemie LF OU a FN Ostrava Neurologie pro praxi Ročník 26, 2025, číslo 1 Hlavní editor prof. MUDr. Robert Rusina, Ph.D. Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Koordinující editor (Česká republika) prof. MUDr. Petr Kaňovský, CSc., FEAN Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc Koordinující editor (Slovenská republika) prof. MUDr. Egon Kurča, PhD., FESO Neurologická klinika JLF UK a UN Martin Redakce prof. MUDr. Blanka Adamová, Ph.D. Neurologická klinika FN Brno prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., FRCP 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno MUDr. Radim Mazanec, Ph.D. Neurologická klinika 2. LF UK a FN Motol Praha doc. MUDr. Svatopluk Ostrý, Ph.D. Neurologické oddělení Nemocnice České Budějovice MUDr. Pavel Ressner, Ph.D. 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno prof. MUDr. Štefan Sivák, PhD. Neurologická klinika JLF UK a UN Martin prof. MUDr. Matej Škorvánek, PhD. Neurologická klinika LF UPJŠ a UNLP Košice prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD. 1. neurologická klinika LF UK a UN Bratislava Zakladatel časopisu / zakládající předseda redakční rady prof. MUDr. Ivan Rektor, CSc., FCMA, FEAN, FANA 1. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny Brno Výkonná redaktorka Mgr. Zdeňka Bartáková Solen Olomouc Předplatné šesti čísel časopisu včetně supplement na rok 2025. ČR: tištěná 1 980 Kč, elektronická 1 188 Kč. SR: tištěná 36 €, elektronická 24 €. Objednávky na www.solen.cz predplatne@solen.cz nebo 585 204 335. Objednávky na www.solen.sk predplatne@solen.sk nebo (00421) 252 632 409.
www.neurologiepropraxi.cz 8 HLAVNÍ TÉMA Neurogenetika NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(1):8 / Neurogenetika prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD. – editor hlavnej témy Milí čitatelia, dostáva sa vám do rúk vydanie, v ktorom je hlavnou témou neurogenetika. V rámci redakčnej rady sme sa rozhodli zaradiť túto tému vzhľadom na jej rastúci význam v neurológii a v medicíne celkovo. Keď sme mali pred dvadsiatimi rokmi na klinike mladého pacienta so spinocerebellárnou ataxiou, alebo spastickou paraparézou, tak nám trvalo celé roky, pokiaľ sme sa prepracovali ku genetickej kauzálnej diagnóze. Museli sme osekvenovať množstvo génov, prácne detegovať dynamické mutácie. Dnes takéhoto pacienta zaradíme na panel génov pre SCA alebo SPP a výsledok máme metódami MPS (masívneho paralelného sekvenovania) v horizonte mesiacov. V budúcnosti to snáď bude ešte rýchlejšie. Ak nedospejeme k výsledku v tomto kroku, nasleduje WES (whole exome sequencing) alebo aj WGS (whole genome sequencing), ktoré nám odhalia stovky až tisíce polymorfizmov a variantov u každého vyšetrovaného. Problémom teda nie je ani tak detekcia ale interpretácia výsledkov. Doterajšie metódy založené na short read sequencing (sekvenovanie krátkych úsekov) budú postupne nahrádzané metódami long read sequencing, ktoré umožnia sekvenovanie dlhých úsekov a teda aj detekciu komplexných štrukturálnych varianov ako sú dynamické mutácie (expanzie), inverzie, delécie, čím uľahčia a zefektívnia prácu ako aj spresnia dosiahnuté výsledky. Neurodegeneratívne ochorenia boli tradične uvádzané ako sporadické. Len u približne 5–10 % sa predpokladalo, že majú genetickú komponentu. Dnes vieme, že vo väčšine prípadov neurodegeneratívnych ochorení sa dá vystopovať nejaká genetická predispozícia. Doba sa teda mení a neurogenetika sa stáva neodmysliteľnou súčasťou diagnostiky v neurológii. Ešte väčšou výzvou sa stáva epigenetika, teda získané modifikácie DNA, ktoré ovplyvňujú expresiu (zapínanie a vypínanie) jednotlivých génov. Diagnostika geneticky podmienených ochorení je nepochybne veľkým pokrokom. Omnoho zložitejšie je to však s liečbou geneticky podmienených ochorení. Takže napredovanie výskumu v tejto oblasti prináša rovnako veľa otázok ako odpovedí. V našom monotematickom bloku o neurogenetike sme vybrali 5 nosných tém: Epilepsie, Demencie, Spinocerebellárne ataxie, Extrapyramídové ochorenia a Poruchy metabolizmu s neurologickými prejavmi aby sme preukázali silu a význam genetiky ako kauzálneho faktora týchto ochorení. Snažili sme sa, aby tieto príspevky neboli len strohou deskripciou, ale aby čitateľa plasticky povodili po zákutiach genetiky v danej oblasti. Veríme, že si prídu na svoje neurológovia pracujúci na klinikách ako aj neurológovia z ambulancií, aby sa v ich diferenciálno – diagnostických úvahách postupne usídľovala aj genetika. V neposlednom rade je tento blok určený aj genetikom, aby videli komplexitu genotypovo-fenotypových interakcií. prof. MUDr. Stanislav Šutovský, PhD. nilusuto@gmail.com www.neurologiepropraxi.cz Neurologie pro praxi
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2025;26(1):9-16 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 9 HLAVNÍ TÉMA Genetika epilepsií a súčasné možnosti ich genetickej diagnostiky Genetika epilepsií a súčasné možnosti ich genetickej diagnostiky Mgr. Natália Forgáčová1, 2, 3, Mgr. Ingrid Lojová1, 2, 3, RNDr. Ján Radvánszky, PhD.1, 2, 3, 4, Mgr. Andrea Zaťková, PhD.1 1Ústav klinického a translačného výskumu BMC SAV, Bratislava 2Vedecký park Univerzity Komenského, Bratislava 3Prírodovedecká fakulta Univerzity Komenského, Bratislava 4G2 Consulting Slovakia s. r. o., Hviezdoslavov Epilepsia je komplexné neurologické ochorenie, ktoré postihuje 40 – 60 miliónov ľudí na celom svete. V patogenéze epilepsie zohrávajú významnú úlohu viaceré genetické faktory, čo vedie k rastúcemu významu genetiky v oblasti epileptológie. S rozvojom metodík využívajúcich masívne paralelné sekvenovanie boli identifikované mnohé DNA varianty spôsobujúce epilepsiu, čím sa zlepšuje naše chápanie molekulárnych mechanizmov súvisiacich s klinickými prejavmi geneticky podmienených epilepsií. V tejto práci ponúkame prehľad súčasných, ale aj budúcich možností genetickej diagnostiky epilepsie, ktorá prostredníctvom určenia génových variantov u pacientov s monogénovou aj polygénovou epilepsiou môže otvoriť cestu k cielenej personalizovanej diagnostike a liečbe. Kľúčové slová: epilepsia, DNA diagnostika, celoexómové sekvenovanie, celogenómové sekvenovanie. Genetics of epilepsies and current possibilities of their genetic diagnostics Epilepsy is a complex neurological disease that affects 40–60 million people worldwide. Multiple genetic factors play a significant role in the pathogenesis of epilepsy, leading to the growing importance of genetics in the field of epileptology. With the development of methodologies using massively parallel sequencing, many DNA variants causing epilepsy have been identified, improving our understanding of the molecular mechanisms involved in the clinical manifestations of genetically determined epilepsies. In this paper, we offer an overview of current but also future possibilities for genetic diagnostics of epilepsy, which, by identifying gene variants in patients with both monogenic and polygenic epilepsy, may open the way to targeted personalized diagnosis and treatment. Key words: epilepsy, DNA diagnostics, whole-exome sequencing, whole-genome sequencing. Úvod Epilepsia je jedným z najčastejších chronických neurologických ochorení, postihuje približne 0,5 – 1 % svetovej populácie (Borowicz-Reutt, Czernia et Krawczyk, 2023). Hoci sa diagnóza epilepsie opiera o prítomnosť záchvatov, zahŕňa skupinu fenotypovo a etiologicky rôznorodých porúch, pri ktorých môžu byť záchvaty len jedným z mnohých príznakov. Epilepsie sú charakterizované na základe veku nástupu, typu záchvatov, elektroencefalogramu (EEG) a ďalších zobrazovacích vyšetrení. Medzinárodná liga proti epilepsii (ILAE – International League Against Epilepsy) ich rozdeľuje podľa typu záchvatov na: a) fokálne epilepsie (FE) DECLARATIONS: Declaration of originality: The manuscript is original and has not been published or submitted elsewhere. Ethical principles compliance: The authors attest that their study was approved by the local Ethical Committee and is in compliance with human studies and animal welfare regulations of the authors’ institutions as well as with the World Medical Association Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects adopted by the 18th WMA General Assembly in Helsinki, Finland, in June 1964, with subsequent amendments, as well as with the ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals, updated in December 2018, including patient consent where appropriate. Conflict of interest: Not applicable. Consent for publication: Not applicable. Poďakovanie: Táto práca vznikla s podporou grantov VEGA-2/0114/24 a VEGA-2/0146/23. Cit. zkr: Neurol. praxi. 2025;26(1):9-16 https://doi.org/10.36290/neu.2024.062 Článek přijat redakcí: 2. 7. 2024 Článek přijat k publikaci: 10. 9. 2024 Mgr. Andrea Zaťková, PhD. andrea.zatkova@savba.sk
NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(1):9-16 / www.neurologiepropraxi.cz 10 HLAVNÍ TÉMA Genetika epilepsií a súčasné možnosti ich genetickej diagnostiky (tvoria asi 60 % epilepsií), b) generalizované epilepsie (GE) (asi 40 % epilepsií), a c) generalizované a fokálne epilepsie, s osobitnou kategóriou pre vývojové a/alebo epileptické encefalopatie (DEE). Tradične sa epileptické syndrómy zoskupujú tiež podľa veku pacienta pri nástupe ochorenia, a to: syndrómy so začiatkom u novorodencov a dojčiat (do veku dvoch rokov), syndrómy so začiatkom v detstve a syndrómy, ktoré sa môžu začať v rôznom veku (teda u detských aj dospelých pacientov). Hoci sú známe rôzne faktory, ktoré prispievajú k vzniku epilepsie (štrukturálne, metabolické, infekčné, súvisiace s imunitou), genetická variabilita môže vysvetľovať až dve tretiny prípadov (Johannesen et al., 2023), a práve genetike epilepsií sa bližšie venuje táto práca. Vďaka metodikám založeným na masívnom paralelnom sekvenovaní (MPS – massively parallel sequencing) boli už opísané mnohé varianty spôsobujúce rôzne formy epilepsie, najmä monogénové. Napriek tomu, že tieto metodiky zabezpečujú vysokú diagnostickú spoľahlivosť (45 – 48 %), stále zostáva mnoho pacientov geneticky neobjasnených (Krey et al., 2022). Pokroky sa však dosahujú aj v oblasti identifikácie lokusov a variantov, ktoré prispievajú k polygénovým a komplexným formám epilepsií, kde je genetické hodnotenie odlišné od monogénových foriem. Je preto potrebné naďalej vyvíjať diagnostické technológie schopné lepšie zachytiť komplexnú genetickú etiológiu epilepsie. Publikácia tiež poskytuje systematický prehľad metodík genetickej diagnostiky epilepsií, ktoré môžu byť využité u pacientov s neobjasnenou príčinou tohto ochorenia. Genetický základ epilepsie – súčasné poznatky Geneticky podmienené epilepsie, spadajúce do rôznych kategórií podľa klasifikácie ILAE, sú charakteristické buď monogénovou, alebo komplexnejšou dedičnosťou, oligogénovou či polygénovou, s možným príspevkom environmentálnych alebo epigenetických faktorov (Scheffer et al., 2017; Krey et al., 2022). Epigenetické zmeny, ako napríklad metylácia DNA a modifikácie histónov, môžu tiež interagovať s genetickými variantmi a ovplyvňovať vznik a závažnosť ochorenia. Súhrnne malé percento genetických epilepsií tvoria monogénové epilepsie, ktoré sú najčastejšie spojené so skorším nástupom a závažnejšími klinickými prejavmi (Guerrini et al., 2021). V závislosti od postihnutého génu sa môžu monogénové formy epilepsie dediť autozomálne dominantným, autozomálne recesívnym alebo X-viazaným spôsobom. Genetické testovanie odhalilo početné gény zapojené do monogénových epilepsií, v ktorých sa obyčajne identifikujú veľmi zriedkavé zdedené alebo de novo, teda nezdedené, patogénne varianty s veľkým účinkom. Typickým príkladom monogénovej formy epilepsie je napr. Dravetovej syndróm, ktorý je vo viac ako 85 % prípadov spôsobený variantmi v géne SCN1A (Gonsales et al., 2019). Priebežne aktualizovaný a kontrolovaný zoznam rizikových génov a variantov, ktoré sú asociované s monogénovými formami epilepsie, je k dispozícii prostredníctvom Genes4Epilepsy (Oliver et al., 2023). Oligo-/polygénové epilepsie sú dôsledkom kombinovaného účinku variantov (aj bežných) vo viacerých génoch, z ktorých každý prispieva k celkovému riziku (polygénové riziko). Sem môžeme zaradiť genetické generalizované epilepsie (GGE) či rôzne typy FE (Leu et al., 2019). Novšie práce ukázali, že bežné genetické varianty prispievajú k DEE aj v prípadoch, keď bola identifikovaná predpokladaná monogénová príčina. Toto ilustruje, že hoci v prípade niektorých DEE, aj keď je známy patogénny variant s významným účinkom indikujúci monogénovú dedičnosť, ich genetické pozadie je v skutočnosti komplexnejšie, čo môže prispievať k modifikácii fenotypu (Campbell et al., 2022). Navyše, pri niektorých je situácia ešte komplikovanejšia v dôsledku kombinácie genetických, epigenetických a negenetických faktorov, ako úrazy hlavy, infekcie alebo vývojové problémy. Niektoré príklady monogénovo a polygénovo podmienených epilepsií a príslušné gény uvádzame v Tabuľke 1. Z funkčného pohľadu sa pri epilepsiách často vyskytujú varianty v génoch kódujúcich rôzne podjednotky iónových kanálov (napr. sodíkové, draslíkové, vápnikové kanály) (Oyrer et al., 2018) alebo v génoch kódujúcich neurotransmiterové receptory (napr. GABA, glutamátové receptory) (Obr. 1A) (Maillard et al., 2022). Varianty v génoch, ktoré sa podieľajú na rôznych signálnych dráhach, synaptickej funkcii, uvoľňovaní neurotransmiterov a synaptickej plasticite (Obr. 1B a 1C), tiež môžu ovplyvniť náchylnosť na záchvaty, kým iné genetické epilepsie sú spojené s metabolickými poruchami ovplyvňujúcimi energetický metabolizmus mozgu (Rastin, Schenkel a Sadikovic, 2023). Okrem toho boli pri monogénových epilepsiách identifikované veľmi zriedkavé varianty v génoch zapojených do rôznych biologických procesov, ako je transkripcia, oprava DNA, modulácia proteínov, bunková proliferácia a diferenciácia, prenos buniek a homeostáza extracelulárnej matrice (Obr. 1D) (Perucca, Bahlo et Berkovic, 2020). Jednou z výziev pri identifikácii genetickej príčiny u pacientov s epilepsiou je genetická aj fenotypová heterogenita. Genetická heterogenita znamená, že podobná klinická prezentácia alebo fenotyp sú spôsobené rôznymi genetickými mechanizmami alebo variantmi v rôznych génoch (Bayat et al., 2021). Pri epilepsiách sa navyše stretávame s variabilnou penetranciou, čo znamená, že nie u všetkých jedincov s rovnakým patogénnym variantom sa epilepsia vyvinie. Naopak, fenotypová heterogenita znamená, že varianty v rovnakom géne vedú k rôznym fenotypom epilepsie (Symonds, Zuberi et Johnson, 2017). Toto má často aj klinické implikácie, nakoľko rôzne DNA varianty v rámci toho istého génu môžu indukovať syntézu rôznych foriem dysfunkčného proteínu, čo okrem rozdielov v klinických prejavoch epilepsie často vedie aj k rôznym odpovediam na lieky. Napríklad blokátory sodíkových kanálov sú účinné u pacientov s variantmi vedúcimi k získaniu funkcie (GoF) v génoch SCNA2 a SCN8A, naopak táto trieda liekov proti záchvatom môže zhoršovať záchvaty spôsobené variantmi vedúcimi k strate funkcie (LoF) v SCNA1 a SCN2A. Identifikácia kauzálneho génu a variantu/-ov môže usmerniť výber liekov proti záchvatom až u 76 % malých detí s epilepsiou (u ktorých sa vyskytla epilepsia pred 36. mesiacom života), pričom aj u dospelých viedla zmena liečby v dôsledku genetickej diagnózy po rokoch rezistencie na lieky k zlepšeniu záchvatov a kvality života (Krey et al., 2022). Význam presnej genetickej diagnózy pri epilepsiách je tak už všeobecne uznávaný.
www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2025;26(1):9-16 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 11 HLAVNÍ TÉMA Genetika epilepsií a súčasné možnosti ich genetickej diagnostiky Genetické zmeny pozorované pri jednotlivých typoch epilepsií môžu byť pomerne jednoduché, ako sú substitúcie jedného páru báz (SNV – single nucleotide variants) či malé inzercie a delécie, prípadne zmeny mikrosatelitových motívov, ale aj rozsiahlejšie, ako rôzne štrukturálne varianty (SV – structural variants) či aneuploidie a duplikácie zahŕňajúce celé chromozómy. Aj z geneticko-diagnostického hľadiska je teda epilepsia mimoriadne komplexné ochorenie, ktoré navyše môže byť súčasťou zložitejšej diagnózy (Chen et Mefford, 2021). Metodiky používané pri genetickej diagnostike epilepsií K dispozícii sú rôzne metodiky na vyšetrenie genetickej príčiny epileptických porúch, pričom je potrebné pochopiť výhody a obmedzenia jednotlivých testov aj interpretácie výsledkov, ktoré musia integrovať informácie o genotype aj fenotype. Rozvoj techník spojených s MPS aj pri epilepsii umožnil rýchly posun od úzko špecificky použiteľných nástrojov (napr. fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH) a testovanie jedného génu Sangerovým sekvenovaním), chromozómovej mikročipovej analýzy (CMA – chromosomal microarray analysis) k cieleným multigénovým sekvenačným panelom, sekvenovaniu exómu (WES – whole exome sequencing) či sekvenovaniu genómu (WGS – whole genome sequencing) (Krey et al., 2022). Väčšina súčasných metód na analýzu dát z WES/WGS dokáže úspešne identifikovať takmer všetky typy genetických zmien, ktoré môžu byť príčinou epilepsie, a preto sa tieto metódy stali prioritne používanými. Avšak, v niektorých prípadoch je na doplnenie diagnózy potrebné použiť aj iné techniky, ktoré svojimi špecifickými vlastnosťami poskytujú ďalšie možnosti na odhalenie genetického pozadia epileptických syndrómov. V Tabuľke 2 ponúkame ich detailnejší prehľad. Cytogenetická analýza – karyotypizácia Hoci vo všeobecnosti sú už tieto metódy nahradené modernejšími prístupmi, karyotypizácia alebo FISH analýza môžu byť stále užitočné, pretože lepšie identifikujú väčšie SV, ako sú translokácie, inverzie či kruhový chromozóm 20 (často prítomný vo forme mozaiky). To je zvlášť dôležité u pacientov s epilepsiou a mentálnym postihnutím, ktorí Tab. 1. Niektoré formy monogénových a polygénových epilepsií, s uvedením formy dedičnosti, zodpovedných génov a ich lokalizácie. Rozdelenie epilepsií v tejto tabuľke je so zameraním na formu dedičnosti, pričom klasifikácia ILAE je uvedená v poslednom stĺpci. Vedomosti o asociovaných génoch neustále pribúdajú, preto je tabuľka len orientačná. U monogénových foriem už jeden variant v jednom z uvedených génov vedie k ochoreniu. Evidentná je genetická heterogenita, t.j. podobný fenotyp môže byť spôsobený variantmi v rôznych génoch. Pravidelne aktualizovaný zoznam génov (k 10. 9. 2024 ich je 997) a variantov, ktoré sú asociované s monogénovými formami epilepsie je tiež k dispozícii na stránke Genes4Epilepsy (Oliver et al., 2023). V prípade polygénových epilepsií k celkovému riziku prispieva viac génov, ich genetika je komplexná. Často sú u nich prítomné zriedkavé varianty v uvedených génoch ale súčasne aj bežné varianty v iných génoch, ktoré prispievajú k celkovému riziku ochorenia. Pre aktuálny prehľad génov a variantov (aj bežných) asociovaných s týmito formami epilepsií odporúčame konzultovať vhodné on-line databázy, ako je aj napr. NHGRI-EBI GWAS Catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/). Tu uvedené zoznamy génov ku konkrétnym typom epilepsií sú uvedené podľa údajov z ORPHANET (https://www.orpha.net/en/disease/ gene) a ILAE (https://www.ilae.org/), ako aj podľa dostupnej literatúry (august 2024). AD: autozomálne dominantná, FE: fokálne epilepsie, GE: generalizované epilepsie, DEE: vývojové epileptické encefalopatie Monogénové formy epilepsie Dedičnosť Gény Lokalizácia ILAE klasifikácia Familiárna neonatálna/neonatálnoinfantilná epilepsia so spontánnou remisiou (SeLNE/SeLNIE) AD SCN2A KCNQ2 KCNQ3 2q24-q31 20q13.3 8q24 FE Familiárna detská epilepsia so spontánnou remisiou (SeLIE) AD PRRT2 SCN2A KCNQ2 16p11.2 2q24-q31 20q13.3 FE Generalizovaná epilepsia s febrilnými záchvatmi/plus (GEFS+) AD SCN1B SCN1A SCN2A GABRG2 GABRD SCN9A 19q13.12 2q24.3 2q24-q31 5q34 1p36.3 2q24 GE AD hypermotorická epilepsia viazaná na spánok (ADSHE) AD CHRNA4 CHRNB2 CHRNA2 KCNT1 DEPDC5 CRH CABP4 20q13.33 1q21.3 8p21 9q34.3 22q12.3 8q13 11q13.2 FE Dravetovej syndróm AD SCN1A (85%) SCN1B SCN2A GABRG2 GABRA1 STXBP1 2q24.3 19q13.12 2q24-q31 5q34 5q34 9q34.11 DEE Komplexné polygénové formy epilepsie Juvenilná myoklonická epilepsia (JME) komplexná GABRA1 CACNB4 CLCN2 CILK1 GABRD JRK KCNQ3 5q34 2q22.1 3q27.1 1p36.31 1p36.33 8q24.3 8q24.22 GE Detská absenčná epilepsia (CEA) komplexná CACNA1H GABRA1 GABRB3 GABRG2 JRK SLC2A1 16p13.3 5q34 15q12 5q34 8q24.3 1p34.2 GE Juvenilná absenčná epilepsia (JAE) komplexná CACNB4 EFHC1 CLCN2 GABRA1 2q22.1 6p12.3 3q27.1 5q34 GE Epilepsia s centrotemporálnymi hrotmi so spontánnou remisiou (SeLECTS) komplexná SRPX2 GRIN2A GABRG2 Xq22.1 16p13.2 5q34 FE Epilepsia spánkového laloku (TLE) komplexná LGI1 RELN SCN1A SCN2A DEPDC5 10q23.33 7q22.1 2q24.3 2q24-q31 22q12.3 FE
NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(1):9-16 / www.neurologiepropraxi.cz 12 HLAVNÍ TÉMA Genetika epilepsií a súčasné možnosti ich genetickej diagnostiky majú tiež dysmorfické znaky alebo u ktorých nie je možné jednoznačne určiť konkrétny epileptický syndróm (Krey et al., 2022). Chromozómová mikročipová analýza (CMA) CMA, známa aj ako array CGH, dokáže v rámci celého genómu efektívne odhaliť klinicky významné zmeny počtu kópií úsekov DNA (CNV – copy number variations), ktoré môžu ovplyvňovať fyziológiu a funkciu organizmu. CMA poskytuje submikroskopické rozlíšenie, čiže umožňuje vizualizovať aj oblasti, ktoré by klasická karyotypizácia nedokázala odhaliť. Prvým významným objavom bola delécia 15q13.3 u pacientov s GGE, pričom v menšej miere sa táto delécia vyskytuje aj u pacientov s mentálnym postihnutím, poruchou autistického spektra a schizofréniou. U približne 1% pacientov s GGE boli tiež nájdené delécie 15q11.2 a 16p13.11, ktoré sú príležitostne prítomné aj u pacientov s inými formami epilepsie (Mefford, 2015). Celkovo sú CNV príčinou 5–10 % detských epilepsií vrátane vývojových a epileptických encefalopatií (Hebbar et Mefford, 2020), ich identifikácia je preto pri diagnostike epilepsií dôležitá, či už s použitím CMA, alebo pomocou vhodného nastavenia analýz WES/WGS dát, ako je uvedené nižšie. Sangerovo sekvenovanie špecifických génov Analýza konkrétneho génu/exónu pomocou tradičného Sangerovho sekvenovania sa v klinickej diagnostike dlhodobo používa hlavne pri analýzach už známych variantov, ktoré sa dedia v rodine. V prípade potreby identifikácie neznámej genetickej príčiny monogénovej epilepsie, ako aj pri polygénových formách ochorenia bola táto metóda prekonaná MPS prístupmi (pozri Tab. 2). Metodiky využívajúce masívne paralelné sekvenovanie (MPS) MPS, často označované aj ako sekvenovanie novej generácie (NGS – next generation sequencing), označuje celý rad moderných sekvenačných technológií, ktoré umožňujú rýchle a vysokovýkonné simultánne sekvenovanie miliónov krátkych fragmentov DNA a RNA. Dve najbežnejšie aplikácie MPS sú: a) cielené sekvenovanie vybraných genomických oblastí vo forme ochoreniu špecifických génových panelov alebo WES, b) WGS. Cielené multigénové MPS panely V súčasnosti je k dispozícii mnoho komerčných génových panelov pre epilepsiu. Niektoré z nich sú navrhnuté špeciálne pre určité podtypy epilepsie, ako je progresívna myoklonická epilepsia alebo familiárna fokálna epilepsia, pričom tieto panely obsahujú len niekoľko génov; iné sú komplexnejšie a zahŕňajú stovky génov. Niekoľko nedávnych štúdií uvádza, že diagnostický výťažok génového panelu obsahujúceho ~ 40 – 80 génov je v rozmedzí od 15 do 28,5 %. Vyššia výťažnosť sa pozorovala u mladších pacientov (23,2 – 52 %) a u pacientov s epileptickou encefalopatiou (50,6 %) (Chen a Mefford, 2021). Nevýhodou týchto panelov je ich závislosť od vedomostí v čase, keď boli navrhnuté. Ak bola určitá genetická súvislosť opísaná neskôr, príslušné gény v týchto paneloch nie sú zahrnuté, čiže ich nie je možné ani analyzovať, v dôsledku čoho diagnostický potenciál takýchto testov môže časom klesať. Sekvenovanie celého exómu (WES) Mnohé obmedzenia génových panelov (Tab. 2) sú prekonané metodikou WES, ktorá sa zameriava na proteín kódujúce časti (exóny) takmer všetkých známych génov. Tie predstavujú približne 2 % ľudského genómu. Najväčší potenciál WES je v diagnostike monogénových foriem epilepsií, pričom jeho celková diagnostická účinnosť je medzi 22 až 59 % a ešte vyššia je u detských pacientov s mentálnym postihnutím alebo včasnou epileptickou encefalopatiou (Helbig et al., 2016; Krey et al., 2022; Habela, Schatz et Kelley, 2024). Štúdia Helbig et al. tiež ukázala, že analýza WES identifikovala patogénny alebo pravdepodobne patogénny variant u 25 % pediatrických pacientov, u ktorých CMA a/ alebo génové panely nedokázali určiť genetickú etiológiu. Navyše WES často prispieva Obr. 1. Ilustrácia niektorých patogénnych mechanizmov pri bežných epilepsiách (upravené a aktualizované podľa Ellis, Petrovski et Berkovic, 2020) A) Varianty v génoch kódujúcich iónové kanály, ako sú rôzne podjednotky sodíkových, draslíkových či vápnikových kanálov, ako aj v receptoroch GABA (gamma-aminobutyric acid), ktoré zohrávajú významnú úlohu pri regulácii excitability neurónov a udržiavaní rovnováhy medzi excitáciou a inhibíciou v mozgu, ako aj v NMDA (N-methyl-D-aspartate), čo je druh glutamátového receptora, ktorý zohráva kľúčovú úlohu v synaptickom prenose, plasticite a excitotoxicite v mozgu. B) Varianty v génoch zapojených do dráhy mTOR (mammalian target of rapamycin) spôsobujú ochorenia často označované ako mTORopatie. Patria sem napríklad gény komplexu tuberóznej sklerózy (TSC1 alebo TSC2) alebo aj varianty v géne DEPDC5 spojené s familiárnou FE a epilepsiou s premenlivými ložiskami. C) Gény súvisiace so správnym fungovaním synapsií a uvoľňovaním neurotransmiterov, nakoľko poruchy synaptickej inhibície počas vývoja mozgu môžu viesť k hyperexcitabilite neurónov a vzniku epilepsie. D) Gény podieľajúce sa na remodelácii chromatínu či transkripcii DNA, ktoré ovplyvňujú reguláciu expresie génov.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=