www.neurologiepropraxi.cz 138 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Prodromální Parkinsonova nemoc – posun diagnózy před vznik motorických příznaků NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(2):135-141 / je vždy závislá na věku. Z genů se známou rolí v rozvoji PN jsou v ČR nejčastěji mutace v LRRK2 a GBA1. Nosiči varianty G2019S v genu LRRK2 mají v 50 letech riziko PN přibližně 1 %, zatímco v 80 letech je riziko 20–50 %. Podobné riziko rozvoje PN, tedy 20–30 % při dožití 80 let, mají v souhrnu i heterozygotní nosiči patogenních variant GBA1 (Heinzel et al., 2019). Je ale velký rozdíl mezi jednotlivými mutacemi, například N409S má riziko rozvoje PN méně než 10 %, zatímco více patogenní varianty jako L483P mají riziko rozvoje PN až 30 % při dožití 80 let (Seibler et al., 2024). Obecně mají pacienti s genetickou predispozicí podobný fenotyp jako klasická PN, ale některé mutace, zejména více patogenní varianty GBA1 a SNCA, jsou asociované s časnějším začátkem a rychlejší progresí nemoci včetně brzkého rozvoje autonomních příznaků a kognitivní poruchy. V rámci výzkumných studií je možno spočítat tzv. polygenní skóre rizika, které bere v úvahu všechny známé genové lokusy asociované s rizikem PN a vyjadřuje tak míru náchylnosti daného individua k rozvoji PN (Jacobs et al., 2020). Průkaz patologického α-synukleinu in vivo a biologická klasifikace PN Existuje řada důkazů, že progrese neurodegenerativních změn a klinických příznaků PN jsou důsledkem šíření patologických forem α-synukleinu v nervovém systému. Z neuropatologických studií vyplývá, že abnormální formy α-synukleinu je možno detekovat v periferním nervovém systému před rozvojem parkinsonismu, zejména v kožních nervech, myenterickém plexu nebo čichovém epitelu (O'Hara et al., 2020). V posledních letech probíhá bouřlivý vývoj biochemických metod pro diagnostiku α-synukleinopatií in vivo. V současné době je nejvíce validovaná metoda tzv. seed amplification assay z likvoru, která byla původně vyvinuta pro diagnostiku prionových onemocnění. Metoda je založena na schopnosti proteinu s patologicky změněnou konformací měnit konformaci nativního proteinu přidaného do pacientského vzorku. α-synuklein má v tomto ohledu podobné sebe-replikativní vlastnosti jako prion protein a v případě patologické změny jeho konformace je schopen měnit konformaci nativního proteinu. Tato metoda má senzitivitu i specificitu pro odlišení PN od zdravých kontrol a non-synukleinopatických neurodegenerací až 90–100 % (Siderowf et al., 2023). Z dalších metod je perspektivní imunohistochemická detekce abnormálních forem α-synukleinu v kožní biopsii. Obvykle se provádí biopsie paraspinálně v úrovni C7, laterálně nad kotníkem a nad kolenem (Gibbons et al., 2024). Imunohistochemická detekce nejčastěji využívá protilátky proti fosforylovanému α-synukleinu nebo 5G4 protilátky specificky detekující agregovaný α-synuklein v kožních nervech. Senzitivita a specificita metody je dle publikovaných studií variabilní, ale v některých z nich srovnatelná s amplifikačními metodami (Gibbons et al., 2024). Všechny tyto metody prokázaly slibné výsledky i v prodromálních kohortách s RBD, hyposmií a u nosičů patogenních genetických variant (Kuang et al., 2024). Úspěšná detekce patologického α-synukleinu in vivo otevírá dveře diagnóze PN založené na biomarkerech. V roce 2024 byly navrženy dvě varianty výzkumné biologické definice PN (Hoglinger et al., 2024; Simuni et al., 2024). Klasifikace a staging časných fází PN je založen na přítomnosti rizikových genetických variant, průkazu abnormálního α-synukleinu a nigrostriatálního deficitu na SPECT/PET vyšetření (Tab. 2). Mimo osob s SNCA mutací s plnou penetrancí (např. A53T nebo triplikace genu) je pro diagnózu nutná detekce abnormálního α-synukleinu. Diagnóza je v tomto případě možná i bez přítomnosti parkinsonismu nebo jakýchkoliv jiných příznaků. Naopak parkinsonismus bez průkazu abnormálního α-synukleinu neopravňuje diagnostikovat PN ani jinou α-synukleinopatii. Tato biologická definice slouží v současné době výzkumným účelům, ale lze očekávat, že v případě úspěšné validace bude v budoucnu použitelná v klinické praxi. Tab. 2. Biologická klasifikace neuronální α-synukleinopatie pro výzkumné účely Stadium Neuronální α-synuklein (S) Nigrostriatální deficit (D) Klinické příznaky Preklinická fáze 0 SNCA varianty s plnou penetrancí S- D- - 1A Průkaz synukleinopatie, bez symptomů a nigrostriatálního deficitu S+ D- - 1B Průkaz synukleinopatie a nigrostriatálního deficitu, bez symptomů S+ D+ - Prodromální fáze 2A Průkaz synukleinopatie a frustních nespecifických symptomů, bez nigrostriatálního deficitu S+ DHyposmie, RBD, obstipace, dysautonomie, deprese, kognitivní deficit; bez funkčního deficitu 2B Průkaz synukleinopatie, nigrostriatálního deficitu a frustních nespecifických symptomů S+ D+ Klinická fáze 3 Průkaz synukleinopatie, nigrostriatálního deficitu a nepatrných symptomů S+ D+ Motorické a nonmotorické příznaky s nepatrným funkčním postižením 4 Průkaz synukleinopatie, nigrostriatálního deficitu a mírných symptomů S+ D+ Motorické a nonmotorické příznaky s mírným funkčním postižením 5 Průkaz synukleinopatie, nigrostriatálního deficitu a středních symptomů S+ D+ Motorické a nonmotorické příznaky se středním funkčním postižením 6 Průkaz synukleinopatie, nigrostriatálního deficitu a těžkých symptomů S+ D+ Motorické a nonmotorické příznaky s těžkým funkčním postižením Tabulka upravena podle neuronal synuclein disease integrated staging system (NSD-ISS) (Simuni et al., 2024)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=