NEUROLOGIE PRO PRAXI / Neurol. praxi. 2025;26(4):302-309 / www.neurologiepropraxi.cz 304 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Genová terapie (vybraných) neurologických onemocnění SMN1 genu. V ostatních případech jsou pacienti složení heterozygoti s bodovou mutací a delecí SMN1 genu. Onemocnění je klinicky variabilní, jedním z hlavních faktorů ovlivňujících tíži nemoci je počet kopií SMN2 genu, standardně u pacientů se SMA je tento počet mezi 2–4 kopiemi. Dokud neexistovala léčba, onemocnění vedlo ve většině případů k dechové nedostatečnosti a předčasnému úmrtí. V dnešní době však již máme dostupné tři kauzální léky. Dva léky fungují na principu modulace transkripce RNA, LP Spinraza (nusinersen) a Evrysdi (risdiplam). Třetím dostupným lékem je léčba genová, LP Zolgensma (onasemnogen abeparvovek). Jedná se o první systémovou genovou terapii v medicíně vůbec. V Evropské unii (EU) je tato léčba registrována od května 2020 pro SMA pacienty s geneticky potvrzenou kauzální odchylkou v SMN1 genu s maximálním počtem 3 kopií SMN2 genu. Princip léčby je jednoduchý. Formou hodinové nitrožilní infuze je do těla pacienta pomocí virového vektoru vpraven rekombinantní lidský SMN1 gen, čím se kompenzuje genetická příčina nemoci. Jako virový vektor se zde užívá adeno-asociovaný virus typ 9, který prochází hematoencefalickou bariérou a má vysokou afinitu k nervovým buňkám, dále i k buňkám jater a srdce. Množství virových partikulí je řádově 1014. Právě afinita k buňkám jater a množství virových partikulí je příčinou možné hepatopatie po podání. Druhým nejčastějším nežádoucím účinkem LP Zolgensma je trombotická mikroangiopatie. Nežádoucí účinky se objevují zejména v období dvou až třech měsíců po podání, v tomto intervalu musí být pacienti pravidelně kontrolováni, neboť jsou již popsány i fatální následky, incidence fatálních následků je v řádech jednotek promile (Philippidis, 2022). Jako prevence nežádoucích účinků se u všech pacientů používá kortikoterapie. Právě profil nežádoucích účinků je limitem pro indikační kritéria, prozatím jsou léčeni pouze dětští pacienti, a to zejména děti do 2 let věku (Kirschner et al., 2020). V České republice aktuálně platí indikační kritéria: věk méně jak 3 roky a váha méně jak 13,5 kg. S dobou užívání však přibývá i zkušeností, a proto lze diskutovat rozšíření indikačních kritérií (Kirschner et al., 2024). LP Zolgensma je v EU registrována od května 2020, doposud byla celosvětově podána u více jak 4 000 dětí, v České republice (ČR) bylo léčeno okolo 60 dětí (data z registru REaDY – www.readyregistr.cz). Kauzální léčba již příznakového SMA pacienta vede k zastavení progrese nemoci, příznaky nemoci však již vyléčit neumí. Zásadním milníkem prognózy SMA je proto časnost nasazení léčby, nejvyšší efektivita je u léčby presymptomatické. Z tohoto důvodu byl v roce 2022 spuštěn 2letý pilotní projekt a od ledna 2024 je již SMA zařazena do standardního programu novorozeneckého screeningu. Novorozenecký screeningový test je založen na genetickém testování homozygotní delece exonu 7 SMN1 genu, tzn. tento test nezachytí složené heterozygoty. Existuje tedy možnost, že bude negativní novorozenecký screeningový test pro SMA, a přesto se u pacienta rozvine onemocnění SMA (5 % případů SMA). V případech pozitivního novorozeneckého screeningu, kdy je zde pravděpodobnost rozvoje nemoci SMA (homozygotní delece 7. exonu SMN1 genu v kombinaci do 4 kopií SMN2 genu), je zahájena presymptomatická kauzální léčba. Pravděpodobnosti rozvoje příznaků SMA se odvíjí od počtu kopií SMN2 genu. Počet kopií tohoto genu je v populaci variabilní. Jedna kopie SMN2 genu ve srovnání s genem SMN1 tvoří okolo 10 % SMN proteinu. U pacientů, kteří mají 3 a 4 kopie SMN2 genu a zahájí léčbu ihned po potvrzení genetické odchylky, je vysoká pravděpodobnost zcela normálního vývoje (Obr. 2). Část pacientů se 2 kopiemi SMN2 genu má i přes časnou léčbu mírné příznaky. Dle dat z literatury očekáváme v ČR pozitivní záchyt SMA v novorozeneckém screeningu u okolo 10 novorozenců za rok (incidence 1 : 10 000 nově narozených dětí) (Verhaart et al., 2017). V rámci dvouletého pilotního projektu novorozeneckého screeningu SMA bylo v ČR zachyceno 21 pacientů s vlohou pro SMA při účasti 185 355 novorozenců, incidence 1 : 8 800. Klinická zkušenost s léčbou LP Zolgensma (onasemnogen abeparvovek) je nyní již 10letá, efekt terapie je konstantní, nové dlouhodobé nežádoucí účinky pozorovány nejsou (Mendell et al., 2021). Deficit dekarboxylázy aromatických L aminokyselin (AADC) a LP Upstaza (eladokagen exuparvovek) AADC je geneticky podmíněné neurotransmiterové onemocnění, kdy je pro nedostatek enzymu porušena tvorba biogenních aminů (dopaminu, serotoninu, noradrenalinu a adrenalinu). Onemocnění má autozomálně recesivní typ dědičnosti. Incidence není známa, je však předpoklad vyššího výskytu v asijských zemích (Yin-Hsiu et al., 2017). Klinicky se onemocnění projevuje opožděním psychomotorického vývoje, hypotonií, dystonií a autonomní dysfunkcí. Onemocnění se typicky projevuje již v prvních měsících života, často pacienti svým vývojem nepřekročí první trimenon (Wassenberg et al., 2017). Diagnóza AADC je stanovena dle charakteristiky profilu metabolitů neurotransmiterů v mozkomíšním moku, zjištěním elevace 3-O-methyldopa v suché krevní kapce. Diagnózu je však nutné potvrdit nízkou hladinou AADC enzymu v séru, což je možné provést například v laboratoři v Zurichu, a na molekulární úrovni vyšetření genu DDC (Wassenberg et al., 2017; Brennenstuhl et al., 2020). LP Upstaza je aplikována formou krátké infuze neurochirurgem lokálně při stereotaktickém výkonu do oblasti obou putamen (Obr. 3). Jako virový vektor je zde použit adeno-asociovaný virus typ 2. LP Upstaza je schválena pro AADC pacienty od 18. měsíce věku. Limitem je zde možnost zavedení stereotaktického rámu. V případě léčby symptomatických pacientů i zde platí, že tato kauzální léčba pacienta nevyléčí, ale umožní zmírnění či úplné vymizení dystonií a příznaků autonomní dysfunkce, s odstupem měsíců vede Obr. 2. Sourozenci se stejnou genetickou vlohou pro SMA, homozygotní delece SMN1 genu a 3 kopie SMN2 genu. Starší sestra léčena až po rozvoji klinických obtíží, bratr 19. den života přeléčen LP Zolgensma a je klinicky zcela asymptomatický; foto použito s laskavým svolením rodiny i pacientky
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=