www.neurologiepropraxi.cz / Neurol. praxi. 2025;26(4):302-309 / NEUROLOGIE PRO PRAXI 307 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Genová terapie (vybraných) neurologických onemocnění pacienti, kteří mají kauzální mutaci DMD genu ve vazebném místě transgenu jsou ve zvýšeném riziku negativních účinků NÚ a do budoucna je vhodné, je jak z léčby, tak klinických studií prozatím vyloučit, zejména se to týká oblasti exonu 8 a 9 (Bönnemann et al., 2023). V EU prozatím probíhá jednání o registraci, předběžně výsledek lze očekávat v příštím roce. Do doby registrace je zde snaha firmy otevřít v ČR specifický léčebný program pro DMD chlapce ve věku mezi 4.–5. rokem. Kromě již registrovaného přípravku Elevidys jsou v klinickém vývoji další dva LP genové léčby pro DMD, program firmy Pfizer byl zastaven (Obr. 4). X-vázaná adrenoleukodystrofie (X-ALD) a LP Skysona (elivaldogen autotemcel) X-ACD je geneticky podmíněné, vzácné neurometabolické onemocnění s poruchou peroxisomální β-oxidace mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (C24 a C26 – VLCFA), postihující nervový systém a kůru nadledvin. Toto onemocnění má na chromozom X vázaný typ dědičnosti, proto jsou závažněji postiženi chlapci. Onemocnění je podmíněno mutací v genu pro ABCD1 (ATP binding cassette, subfamily D, member 1) protein, který slouží jako přenašeč VLCFA do peroxisomu. Akumulace toxických VLCFA spouští komplex patofyziologických pochodů (porucha myelin-axonové interakce, ztráta myelinu, oxidační stres a mitochondriální dysfunkce). U cerebrální formy X-ADL se vyznačuje i progresivní zánětlivou složkou v CNS. Cerebrální forma X-ALD se vyskytuje u cca 40 % chlapců a rozvíjí se nejčastěji mezi 4. až 12. rokem věku. Klinicky se tato forma projevuje poruchami chování, kognice, poruchami motorických funkcí, mozečkovou ataxií a adrenální insuficiencí. Postupně se rozvíjí senzorické poruchy vedoucí až ke ztrátě sluchu a visu. Mohou být přítomny epileptické záchvaty. V posledních fázích nemoci je pacient plně imobilní s nutností 24hodinové péče. Onemocnění je rychle progredující, u časné formy až 40 % pacientů umírá do 5 let od prvních příznaků. Diagnosticky je zvýšená hladina VLFCA v séru, na MR mozku jsou patrné signálové změny v bílé hmotě mozku s maximem okcipitálně, potvrzením je průkaz patogenní mutace v ABCD1 genu (https://rarediseases.org/). LP Skysona obsahuje syntetický ABCD1 gen. Jako virový vektor je zde použit lentivirus. U použití tohoto virového vektoru se rekombinantní gen zabudovává do DNA pacienta, je zde zvýšené riziko vzniku malignity. Skysona je aplikována ex vivo do hematopoetických kmenových buněk pacienta. Léčba nevede k uzdravení, dle dat z klinických studií zpomaluje progresi nemoci. Tato léčba není registrována v EU, je však registrována v USA (schválení od září 2022) pro časnou cerebrální formu ve věku od 4 do 17 let (fda.gov). Příklady neurologických nemocí s probíhajícími klinickými studiemi genové terapie Oblast geneticky podmíněných svalových dystrofií Aktuálně například probíhají klinické studie genové léčby u svalových dystrofií s vazbou na gen SGCA, SGCB, SGCG a SGCD, dle aktuální nomenklatury LGMDR3, 4, 5, 6. Dále svalové dystrofie s vazbou na gen pro dysferlin, LGMDR2, dále s vazbou na FKRP gen, LGMDR9. Oblast neurometabolických nemocí Aktuálně například probíhající klinické studie genové terapie u Leberovy hereditární optické neuropatie s poruchou genu MT-ND4 (Battista et al., 2024), v mitochondriální DNA kódující podjednotku 4 komplexu I dýchacího řetězce a mukopolysacharidóz typ I (IDUA), II (IDS), IIIA (SGSH) a VI (ARSB) (Rossi et Brunetti-Pierri, 2024). V očekávání je iniciace studie s genovou terapií u pacientů s Tay-Sachsovou nemocí (HEXA) a fenylketonurií (PAH). 24 C 59–69 59–69 55–69 57–69 1–17 N 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 1–17 1–14 (částečný) 50–51 (částečný) 1–11 42–45 Solid AAV9, CK8 Pfizer AAV9, MSP Genethon AAV8, Spc5,12 Sarepta-Roche AAVrh74, MHCK7 A B Obr. 4. Struktura minidystrofinu v klinickém vývoji. Vývoj genové léčby firmy Pfizer byl v roce 2024 pro neprokázání efektivity v klinických studiích zastaven (adaptováno dle (Bönnemann et al., 2023) 1 10 20 30 40 50 60 70 Protein dystrofin Repetice podobné spektrinovým Obsah exonů mikrodystrofinu Doména bohatá na cystein Pant 1 Pant 2 Pant 3 Pant 4
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=